Introductie tot allergische reacties op voedsel en het ontwikkelen van tolerantie

1. Introductie tot allergische reacties op voedsel en het ontwikkelen van tolerantie Immunopathogenese en klinische praktijk

2. Bovenste luchtwegen Onderste luchtwegen Huid GI-tractus Allergieën zijn multisysteemaandoeningen

3. Allergiesymptomen Oog: Pruritus, conjunctivale injectie, tranenvloed. Neus: Pruritus, congestie, niezen, heldere rinorroe. Bovenste luchtwegen: Heesheid, stridor, orofaryngaal of laryngaal oedeem, hoesten, volledige obstructie. Onderste luchtwegen: Beklemd gevoel, dyspnoe, tachypnoe, gebruik van secundaire spieren, cyanose, bronchospasme, ademhalingsstilstand. Cardiovasculair: duizeligheid, zwakte, collaps, epileptische aanvallen, tachycardie, hypotensie, aritmie, hartstilstand. Huid: Warmtegevoel, warmteopwellingen, erytheem, gegeneraliseerde pruritus, urticaria, angio-oedeem. Gastro-intestinaal: Misselijkheid, braken, buikkrampen, pijn, diarree (vaak bloederig bij zuigelingen) .

4. geboorte 0,5 1 3 7 15 leeftijd [jaren] Verloop atopische symptomen met leeftijd rinitis Atopische dermatitis astma GI-ontsteking voedselallergenen luchtallergenen Wahn U. Allergologie Kapitel 7 klinik 7.6 Allergische Erkrankungen im säuglings und kindesalter

5. Allergische sensibilisatie bij astma, eczeem en maag-darm-verschijnselen ASTMA ECZEEM KOLIEK > 50%  50%  25% Allergische sensibilisatie Allergische sensibilisatie Koemelk- allergie

6. Definitie van allergie Overgevoeligheidsreacties Allergie – immuungemedieerd Niet-allergische overgevoeligheids-reacties (bijv. toxiciteit, enzymdefecten...) IgE-gemedieerd Niet-IgE-gemedieerd SGO Johansson et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003 J Allergy Clin Immunol 2004;113:832-6

7. Tijdsduur tot allergische reacties Anafylaxie (shock) Urticaria (galbulten) Insectengifallergie Latexallergie Enteritis (diarree) Colitis (bloederige ontlasting) Eosinofiele oesofagitis /gastritis Allergische alveolitis Minuten Uren Onmiddellijk Vertraagd Atopisch eczeem /dermatitis syndroom (AEDS) Allergische rinitis Allergisch astma Geneesmiddel allergie • Goed gedefinieerde mechanismen • Gemakkelijk te diagnosticeren • Gevalideerde tests • Mechanismen minder goed gedefinieerd • Moeilijker te diagnosticeren • Geen gevalideerde tests (behalve mogelijk de huidplakproef bij eczeem)

8. Niet-IgE-gemedieerde allergische responsen II Effectorfase APC (B-cel, Mø, dendritische cel) T-cel IL-4, IL-13 Eosinofielen Basofielen Asher et al 2000 Allergy Vol 55 pp 1069-88; Benhamou et al 2009 Swiss Med Wkly Vol 139 pp 300-7 Degranulatie & ziekte-uitkomst . Niet zo goed gedefinieerd en moeilijker te herkennen Uit zich met name in maag-darmklachten Diagnose is gebaseerd op klinisch vermoeden, verbetering van klachten en/of verschijnselen na eliminatiedieet in combinatie met een provocatietest waarmee dezelfde klachten en verschijnselen kunnen worden gereproduceerd De vertraging van de respons na provocatie is cruciaal voor differentiatie

9. Diagnose voedselallergie ANAMNESE ELIMINATIE EN PROVOCATIE specifiek IgE in serum of huidpriktest wordt niet geadviseerd in de 1e lijn

10. Allergische sensibilisatie betekent niet altijd allergie Normaal Sensibilisatie Allergische reactie

11. Anamnese • Symptomen direct na inname (<2 uur) • Reproduceerbare symptomen • Persisterende klachten van 2 of meer orgaansystemen • Positieve FA voor atopie • Ontstaan van allergische klachten bij overgang van BV naar flesvoeding

12. Eliminatie Bij verdenking koemelkallergie • Koemelkvrij -intensief gehydrolyseerde zuigelingenvoeding -geen indicatie vrije aminozuren • Moeder volledig BV - koemelkvrij dieet moeder Na tenminste 4 weken gevolgd door provocatie

13. Provocatie (1) • OPEN • DUBBELBLIND PLACEBOGECONTROLEERD DBPCFC “gouden standaard”

14. Provocatie (2) • Open provocatie is uitstekend geschikt om koemelkallergie uit te sluiten ( 50% kans op fout-positieve uitslag) • DBPGVP is enige manier om diagnose koemelkallergie te bevestigen (bewerkelijk, arbeidsintensief)

15. Verdenking koemelkallergie

16. Diagnose gesteld (1) Diagnose Koemelkallergie gesteld • Intensief gehydrolyseerde zuigelingenvoeding • Bijvoeding vanaf 4 maanden • Vanaf 6 mnd soja als aanvulling • Vanaf 9-12 mnd bij kinderen met milde klachten elk half jaar provocatie

17. Diagnose gesteld (2) • Denk aan de diëtist • Onterechte diëten kunnen nadelige gevolgen hebben. • Er zijn geen bewezen effectieve maatregelen die voedselallergie kunnen voorkomen.

18. Verdenking koemelkallergie

19. Verwijzen naar 2e /3e lijn • Ernstige symptomen -ademhalingsproblemen -wegraking/shock -angio oedeem -ernstige gastrointestinale verschijnselen -ernstig therapieresistent eczeem • Groeivertraging • Ouder dan 1 jaar met bijkomende problematiek

20. Werkdefinitie van anafylaxie Resuscitation Council (UK) Spoedbehandeling van anafylactische reacties – richtlijnen voor zorgverleners 01/2008 Plotseling optreden en snelle progressie van de verschijnselen Levensbedreigende luchtweg- en/of ademhalings- en/of circulatieproblemen Huid- en/of slijmvliesveranderingen (rood worden, urticaria, angio-oedeem) Maag-darmverschijnselen kunnen ook aanwezig zijn

21. Aanpak van allergische reacties/anafylaxie • Voorlichting van patiënt/ouders is van het grootste belang • Individuele behandelplannen, advies voor school/kinderopvang • Trainen van patiënt/ouders in spoedbehandeling • Antihistaminicum: onmiddellijk na contact/ingestie, of bij jeuk, urticaria, angio-oedeem, maag-darmverschijnselen • Adrenaline: i.m. auto-injector direct bij respiratoire of cardiovasculaire verschijnselen, nadien antihistaminica • Antiastmatica: bij bronchusobstructieve verschijnselen een hoge dosis geïnhaleerd salbutamol direct aansluiten aan adrenaline • Bel 112 (hulpdiensten) als adrenaline moet worden toegediend Vragen ????

22. Zijn er strategieën om kinderen met KMA sneller te laten herstellen ?(dus tolerantie ontwikkeling bevorderen)

23. Orale tolerantie: Concept Ko J et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005 Niggemann B et al. Allergy 2006 • Tolerantie wordt gedefinieerd als de actieve non-respons van het immuunsysteem op een antigeen dat via orale weg wordt toegediend. • Een tekortkoming in de opbouw of het behoud van de orale tolerantie voor een voedselantigeen tijdens de kinderjaren zal leiden tot een specifieke voedselallergie.

24. Hypothese: verlies van tolerantiefactoren  allergie ‘Tolerogeen mechanisme’ Geenallergie Sensibilisatie Allergische reactie ‘Tolerogeen mechanisme’

25. Immuunsysteem en tolerantie-inductie Naïeve CD4+ T-cel Voedsel-antigenen Dendritische cel

26. Factoren die de tolerantie-inductie beïnvloeden 1 Vroege introductie van het allergeen kan belangrijk zijn om de ontwikkeling van voedselallergieën bij zuigelingen te voorkomen. Hoge doses antigeen bevorderen anergie of deletie, terwijl lage doses de tolerantie bevorderen door inductie van T-reg. Inname van het allergene eiwit kan zijn allergene eigenschappen veranderen. Land MH et al. Immunol Allergy Clin N Am 2011 • Leeftijd: • Antigeen dosis: • Wijze van antigeenblootstelling:

27. Factoren die de tolerantie-inductie beïnvloeden 2 De omgeving van kiemen zou de ontwikkeling van de tolerantie kunnen beïnvloeden. De oplosbaarheid van voedingseiwitten kan beïnvloed worden door de manier waarop het voedsel wordt bereid; bereidingswijze kan dus de tolerantie-ontwikkeling beïnvloeden. Probiotica kunnen (stamspecifiek!) net als de commensale flora via het darmslijmvlies tolerantie-ontwikkeling bevorderen. Land MH et al. Immunol Allergy Clin N Am 2011 • Commensale flora gastheer: • Antigeensamenstelling: • Probiotica

28. Tolerantie-inductie via borstvoeding I Antigeenverwerking door spijsverterings-systeem van de moeder Voedsel- of omgevings- antigeen Orale tolerantie Transfer antigeen door de darmbarrière naar moedermelk Aangepaste afbeelding uit: V Verhasselt. Mucosal Immunology 2010

29. Tolerantie-inductie via borstvoeding II Moedermelk: Aangepaste afbeelding uit: V Verhasselt. Mucosal Immunology 2010

30. Nieuwe (=huidige) richtlijn voor introductie van bijvoeding Kinderen met positieve gezins-anamnese voor allergie Kinderen zonder positieve gezins-anamnese voor allergie 4 tot 6 maanden. 4 tot 6 maanden.

31. Verdere toekomst voor richtlijnen voor introductie van bijvoeding? Kinderen met positieve gezins-anamnese voor allergie Kinderen zonder positieve gezins-anamnese voor allergie 4 tot 6 maanden, Vroege introductie van allergene voedingsmiddelen? 4 tot 6 maanden.

32. Impact van de diagnose voedselallergie Bock SA et al. JACI 2001. Primeau MN et al. Clin Exp Allergy 2000. Avery NJ et al. Pediatr Allergy Immunol 2003. Leung et al. Clin Exp All 2009. Flokstra-de Blok B et al. Allergy 2010. 39% meer tijd nodig voor boodschappen Aanzienlijk hogere kosten Kwaliteit van leven verminderd in onderzoeken in het Verenigd Koninkrijk, de VS en in Azië Risico van slechtere voeding Langdurige impact op eetgedrag Risico van fatale reactie

33. Behandeling voor voedselallergie I De huidige behandelmogelijkheden voor voedselallergie zijn onder meer: Adequate farmacotherapie in geval van accidentele blootstelling aan het antigeen Strikt mijden van allergenen (eliminatiedieet) Chapman JA et al. Ann. Allergy Asthma Immunol 2006

34. Behandeling voor voedselallergie II Specifieke orale tolerantie-inductie: SOTIEr zijn ten minste twee typen benaderingen: CONVENTIONEEL SNEL Beginnen met zeer lage doses eiwit en ophoging elke 24 uur met minder dan de dubbele dosis toegediend gedurende een periode van 2–3 maanden. Daarnaast starten met een zeer lage dosis eiwitten, maar toenemend ongeveer elke 2 uur, met verdubbeling van de dosis bij elke stap in een periode van 1 week. Niggemann B. Allergy 2006

35. Nieuwe benaderingen ≠ TOLERANTIE DESENSIBILISATIE Bij desensibilisatie wordt het allergeen tijdens de behandeling ingenomen zonder dat er verschijnselen optreden, maar het moet wel dagelijks worden ingenomen. Zodra eenmaal tolerantie is opgebouwd, kan het voedsel echter worden ingenomen zonder dat er allergieverschijnselen optreden, ondanks periodes van onthouding. SOTI-protocollen induceren desensibilisatie, maar geen tolerantie.

36. Immuunsysteem en tolerantie-inductie Naïeve CD4+ T-cel Voedsel-antigenen Dendritische cel

37. LGG en de opbouw van tolerantie Berni-Canani R. et al. J Allergy Clin Immunol 2012. 80 zuigelingen met vermoede koemelkallergie. Gerandomiseerd naar een groep die EHCF + LGG of controle kreeg. Na remissie van verschijnselen koemelkallergie bevestigd met orale provocatie bij 55 patiënten (onderzoekspopulatie). Nieuwe provocatie bij 6 en 12 maanden. Op beide tijdpunten hadden in de LGG-groep significant meer zuigelingen tolerantie opgebouwd dan in de controlegroep.

38. LGG en orale tolerantie LGG induceert orale tolerantie via een mechanisme met twee signalen Eerste signaal: KME resten KME resten Naïeve CD4+ T-cel Dendritische cel Tweede signaal: LGG Rosendal A et al. J Dairy Sci 2000 Takagi H et al. Peptides 2010

39. LGG en orale tolerantie Patiënten behandeld met EHCF LGG bereikten sneller tolerantie dan patiënten behandeld met EHCF zonder toevoeging van probiotica. 6 maanden na een negatieve voedselprovocatietest werden de patiënten opnieuw geëvalueerd, alle patiënten behielden tolerantie zonder bijwerkingen. De resultaten suggereren dat een actief uitsluitingsdieet (gebaseerd op LGG suppletie van EHCF) dat de symptomen van KMA behandelt en de tijd tot het verwerven van de tolerantie vermindert, één optie zou kunnen zijn om te gebruiken bij het variërende patroon van de ziekte dat wordt gekenmerkt door het steeds meer blijven bestaan van de allergie tot op latere leeftijd. Canani B et al. J Allergy Clin Inumnology 2011

40. Conclusies • Tolerantie wordt gedefinieerd als een actieve niet-respons van het immuunsysteem op een antigeen. Als dit proces faalt, kan dit resulteren in een specifieke voedselallergie. • Om de tolerantie te bereiken, is er een bepaalde vorm van blootstelling aan het antigeen nodig. • Leeftijd en manier waarop blootstelling plaatsvindt, dosis van het antigeen, microbiële flora en probiotica beïnvloeden de orale tolerantie-inductie bij zuigelingen met KMA en kunnen het herstel van een KMA versnellen • Bij alle baby’s zou men met bijvoeding moeten starten tussen de leeftijd van 4 en 6 maanden