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Rituximab in autoimmune diseases

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Rituximab in autoimmune diseases

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  1. Rituximab in autoimmune diseases

  2. 自身免疫性疾病概述 • 自身免疫性疾病(autoimmune diseases)是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。 • 常见的自身免疫病有:系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、原发性血小板紫癜、自身免疫性溶血性贫血等等。

  3. 自身免疫性疾病概述 • 特点:①患者血液中可测行高效价自身抗体和(或)自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞。②自身抗体和(或)自身致敏淋巴细胞作用于靶抗原所在组织、细胞,造成相应组织器官的病理性损伤和功能障碍。

  4. 自身免疫性疾病的一般治疗类固醇及环磷酰胺、氨甲喋呤等细胞毒性药物。 • 大剂量的化疗后的自体或异体干细胞移植,可以使免疫系统进入初始化状态(“naive” stadium),获得免疫耐受。 • 抗T细胞以CD52为靶点的Campath 1H以及以CD20为靶点的rituximab已经投入临床使用。

  5. 美罗华:鼠/人嵌合的单克隆技术 鼠可变区与B细胞CD20特异性结合 人K恒定区 人IgG1的Fc段与人免疫效应机制起协同作用

  6. 美罗华如何清除B细胞 • 1、补体激活(complement activation) • 2、ADCC (antibody-dependent cytotoxicity) • 3、诱导凋亡(apoptosis induction) • 4、抗增殖效应(antiproliferative effect) • 5、Fc受体多态性(Fc receptor polymorphism)

  7. Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP)

  8. 美罗华治疗ITP • 不同文献报道有效率为23~70% • 使用方法一般为375 mg/m2每周一次 共4次 • 治疗相关毒副反应轻微

  9. 丹麦的一项多中心rituximab治疗成人难治ITP临床研究。丹麦的一项多中心rituximab治疗成人难治ITP临床研究。 • 35个病例(平均52岁,17~82岁,17例男性)。所有病例都使用过强的松。25例接受过大剂量IgG,16例行脾切。16例服用过硫唑嘌呤。其他接受过的治疗包括环孢素,达那唑,CTX,VCR,干扰素,地米等。 • Rituximab使用剂量为 375 mg/m2每周一次共4次。CR标准为PLT> 100×109/L ,PR为PLT> 50×109/L ,MR为PLT上升但小于50×109/L 。4例一共接受了两次治疗,故共有39个可供分析的结果。

  10. 结果:总有效率为44%(17/ 39),7 CR (18%),6 PR (15%),4 MR (10%),取得CR或PR的患者中9/13在第一次输注后1~2周内取得效果,其余在3~8周内起效。CR和PR持续的中位时间为47周。治疗相关副作用轻微,只有2例在治疗过程中因副作用而停止使用。 • Rituximab Chimeric Anti-CD20 Monoclonal Antibody Treatment for Adult Refractory Idiopathic Thrombocytopenic Purpura Am J Hematol 78:275–280 (2005)

  11. New York Presbyterian Hospital的一项研究 • 57例成年慢性ITP,所有病例PLT< 30 x 10(9)/l,均接受过至少2种ITP的治疗,31例已行脾切。 • Rituximab用法:375 mg/m(2) 每周共4次。 • 毒副作用:33例出现1-2级不良反应,1例出现3级不良反应,均处理后好转。外周血B细胞减少至0.03 x 10(9)/l以下。免疫球蛋白水平无明显变化,没有出现感染的并发症。

  12. 结果:31例(54%)有效,达到PLT>50 x 10(9)/l,其中18例CR (CR: platelet count >150 x 10(9)/l),13例PR(PR: platelet count 50-150 x 10(9)/l)。29例在第一次输注的8周内起效。18例CR者中16例(占总病例28%,其中8例已行脾切失败),平均随访期72.5周内持续CR。13PR中只有2例维持PR。 • 结论:Rituximab治疗慢性ITP耐受性良好,没有直接的并发症,可以使32%的病例取得持续的有效。 • The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2004 Apr;125(2):232-9.

  13. Rituximab是对难治性ITP的一个积极的治疗因素,部分患者血小板上升可以长期维持。Rituximab是对难治性ITP的一个积极的治疗因素,部分患者血小板上升可以长期维持。 • 其有效与否与年龄、性别、是否已行脾切除等临床和实验室指标均无相关。 • 提倡老年ITP患者有明显出血倾向并且对其它治疗耐受性差的进行临床试验。

  14. Autoimmune haemolytic anaemia(AIHA)

  15. Rituximab治疗AIHA • 糖皮质激素、免疫球蛋白、免疫抑制剂 后的三线用药 • 特殊类型 的一线用药 如T细胞去除异基因骨髓移植后AIHA

  16. 挪威Haugesund County Hospital的报道。 • 6例慢性冷凝集素病患者,全部都有克隆性CD20(+)kappa(+) B-cell增生。 • Rituximab用法:375 mg/m(2), d 1, 8, 15, and 22,共7个疗程。

  17. 结果:1例取得CR。4例次取得PR(包括1例PR后失败再治疗又取得PR)。2例无效。全部病例血色素平均上升4.1 g/dl,有效病例中平均上升4.7 g/dl。临床症状显著改善,治疗相关副作用轻微。 • Favourable response to therapy with the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in primary chronic cold agglutinin disease. Br J Haematol 2001;115:79–83.

  18. Trape G等的报道 • 5例继发于淋巴增殖性疾病的AIHA。 • Rituximab用法:375 mg/m(2) 每周一次共4次。

  19. 结果:全部病例在第二次输注后血色素开始上升,3例取得CR。结果:全部病例在第二次输注后血色素开始上升,3例取得CR。 • Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for refractory hemolytic anemia in patients with lymphoproliferative disorders. Haematologica 2003;88:223–5.

  20. Rituximab对于AIHA疗效确切,已经报道的几十例病例有效率在80%以上。Rituximab对于AIHA疗效确切,已经报道的几十例病例有效率在80%以上。 • 只有4篇报道的病例在1例以上,多为个案报道,缺乏系统的大样本的临床研究。 • 只有2篇报道提到了Rituximab治疗溶贫无效的报道,是否有其他Rituximab治疗溶贫无效的病例没有报道尚不得知。

  21. Rheumatoid arthritis (RA)

  22. 已经证实B淋巴细胞在RA疾病病理生理过程中起重要作用,Rituximab清除B细胞。已经证实B淋巴细胞在RA疾病病理生理过程中起重要作用,Rituximab清除B细胞。 • Rituximab在体外实验中可有效诱导RA外周血B细胞凋亡,在RF+患者中能更明显下调血清B细胞激活因子的水平。

  23. Ann Rheum Dis2005年的一篇报道中14例RA接受rituximab治疗,其中11例有效。治疗耐受性良好,短期内取得临床疗效,激素使用量减少。 • Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis. 2005 Jun;64(6):913-20.

  24. 伦敦大学风湿病学中心的一项临床研究 • 22例RA用rituximab清除B细胞后观察血清学和临床疾病活动度的变化。 • Serologic changes following B lymphocytedepletion therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:2146–54.

  25. 结果:大多数病人rituximab治疗后出现显著的临床症状改善,疗效维持可达33个月。血清总免疫球蛋白水平及CRP下降。B细胞在治疗后21个月开始恢复。B细胞恢复后预示着疾病复发,但复发时间通常很长且不不可预知(range 0-17 months)。

  26. 伦敦大学风湿病学中心进行的另一项多中心随机临床研究伦敦大学风湿病学中心进行的另一项多中心随机临床研究 • 40例RA患者接受rituximab治疗(每个人接受375 mg/m(2)每周一次直到4次) • 单独用药或联合类固醇,CTX和/或MTX。结果证实了以B细胞做为治疗靶点的潜在可能,更加支持是自身抗体而不是T细胞在RA炎症效应机制和免疫调节紊乱方面的作用。 • B lymphocyte depletion in rheumatoid arthritis: targeting of CD20. Curr Dir Autoimmun. 2005;8:175-92.

  27. 意大利Udine大学的一项研究,5例女性RA接受rituximab治疗,均为活动进展病例,均对MTX联合环孢素A无效,其中2例抗肿瘤坏死因子alpha治疗失败。意大利Udine大学的一项研究,5例女性RA接受rituximab治疗,均为活动进展病例,均对MTX联合环孢素A无效,其中2例抗肿瘤坏死因子alpha治疗失败。 • 结果:2例出现显著的临床症状改善(分别达到American College of Rheumatology 70% response [ACR70] 和 ACR50),好转持续时间分别为10个月和12个月。另有2例取得ACR20,维持时间5个月和7个月。这些病例的血清CRP和RF降至正常。 Efficacy of selective B cell blockade in the treatment of rheumatoid arthritis: evidence for a pathogenetic role of B cells. Arthritis Rheum 2002;46:2029–33.

  28. Rituximab治疗RA安全并且疗效确切。 • 前期研究主要集中在验证Rituximab是否有效及通过去除B细胞探索RA的发病机理。 • 最佳用药时机,单药或联合用药,对疾病进程的长期影响,尚在研究中。

  29. Systemic lupus erythematosus(SLE)

  30. 系统性红斑狼疮存在自身反应性T细胞及多克隆激活的B细胞产生的自身抗体。系统性红斑狼疮存在自身反应性T细胞及多克隆激活的B细胞产生的自身抗体。 • rituximab可以有效去除B细胞,使B细胞重置,改善病情。 • rituximab对其他治疗措施失败的病例仍有相当高的有效率 。

  31. 英国Middlesex Hospital的一项临床研究 • 6例女性活动性SLE,对标准的免疫治疗无效。 • 方法:rituximab 500-mg每周一次共两次,CTX 750mg每周一次共两次,口服大剂量皮质激素。

  32. 结果:随访期间无显著治疗相关副作用。1例随访3个月因无效失访。其余5例病情在六个月内均有改善。British Isles Lupus Assessment Group 通用SLE评分从平均14分(range 9-27)降至6分(range 3-8)。此方案对于疲劳,关节炎,浆膜炎等SLE症状缓解尤其明显。4例血红蛋白上升,ESR下降。 • An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2002 Oct;46(10):2673-7.

  33. 纽约Rochester医学院Rituximab治疗SLEI/II临床试验 • 目的:评估Rituximab治疗SLE的安全性和有效性 • 方法:Rituximab治疗分组为单剂100 mg/m2(小剂量),单剂375 mg/m2(中剂量),375 mg/m2每周一次共4次(大剂量)。SLE活动性评分(SLAM)做为临床疗效判定。

  34. 结果:Rituximab治疗耐受性良好,无明显副反应。大部分病例(11 /17)出现非常显著的B细胞清除(<5 CD19+ B cells/microl)。在这些病例中,SLAM评分在两个月和3个月时显著改善(P = 0.0016 及 P = 0.0022)。尽管没有显著的Ads DNA抗体和补体的变化,疾病改善的时间为12个月。6例出现了人抗嵌合抗体(HACAs)水平大于100 ng/ml.。 • 结论:Rituximab治疗SLE安全,且至少对治疗后B显著减少的病例有效。B cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosus: a phase I/II dose-escalation trial of rituximab. Arthritis Rheum. 2004 Aug;50(8):2580-9.

  35. Rituximab是难治性SLE的一个有广阔前景的新治疗因素,近年来,关于rituximab 在SLE中应用的报道不断增加。

  36. Rituximab在其它自身免疫性疾病中的应用

  37. The numbers of patients with autoimmune diseases treated with rituximab and the results of therapy

  38. 小结 • Rituximab用于各种自身免疫性疾病治疗常用量为375 mg/m2每周一次共4次,此剂量可有效清除B细胞,副反应轻微可耐受。 • 总有效率约为50%左右。 • 目前报道以个案及Ⅰ/Ⅱ临床试验为主,对其在自身免疫性疾病中的作用机制、针对的特异性患者群还需进一步研究。

  39. 谢谢 !