תפקידי מוטציות ורקובינציות בטרמודינמיקה של חלבונים.

1. תפקידי מוטציות ורקובינציות בטרמודינמיקה של חלבונים. בהנחיית ד"ר רון אונגר מגיש: צחי שאלתיאל

2. אחד נושאים המרכזיים בביולוגיה המודרנית הוא הבנת הקשר בין רצף החומצות האמיניות בחלבון לבין המבנה המרחבי שלו.    אנו מעונינים לתרום להעמקת הבנת הקשר בין מרחב הרצפים למרחב הקונפורמציות.

3. מציאתכל הפפטידים האפשריים כפונקציה של אורך החלבון היא בעיה קשה לפתרון בזמן ריצה סביר עבור רצפים ארוכים. מספר הקונפורמציות האפשריות עבור כ"א מן החלבונים שנמצא הוא עצום, וגדל בצורה מעריכית עם העלייה באורך הפפטיד.

4. לכן נדרש מודל פשוט יותר שיאפשר הדמיה מעשית של האבולוציה.

5. תאור הפרוייקט:

6. כלים בסיסיים:חילקנו את החומצות האמיניות לשני סוגים: הידרופוביות ופולאריותHP חלבון בכל אורך טבעי נתמך ע“י המערכת

7.            המבנה המרחבי מיוצג ע"י מערך ריבועי דו ממדי שמספר תאיו גדול או שווה לאורך החלבון.

8. פונקצית אנרגיה: עבור כל חלבון בקונפורמציה מסוימת פונקצית האנרגיה קובעת את רמת אנרגיה בה החלבון נמצא. ככל שהחלבון נמצא ברמה נמוכה יותר כך הוא יציב יותר.

9. פונקצית האנרגיה מחשבת את רמת האנרגיה בהתאם לטיב האינטראקציות בין החומצות האמיניות במטריצה. לדוגמא: H-H -2.5 H-P-1 P-P 0

10. אנו מניחים שחלבון יתקפל לקונפורמציה מסוימת אם ורק אם המסלול הוא מינימום אנרגטי יחיד עבורו. אחרת החלבון ינוע בין שתי קונפורמציות, שנמצאות באותה רמת אנרגיה ולא יהיה יציב.

11. ובזמן הריצה :

12. יוצרים את כל המסלולים האפשריים ע"פ גודל המערך הנדרש, ואורך החלבון.את המסלולים שומרים בזיכרון.  יוצרים את כל החלבונים האפשריים בהתאם לאורך החלבון ולמגבלות האחרות שהוזכרו.   לדוגמא, חלבון באורך 25: H-P-P-P-H-H-P-P-P-P-H-H-P-P-P-P-H-H-P-P-P-P-H-H-H

13. עבור כל אחד מן החלבונים מוצאים את המסלול עם רמת האנרגיה הנמוכה ביותר,  ובודקים האם היא יחידה.

14. בונים קבוצות חלבונים, כך שכל החלבונים בעלי מינימום אנרגטי יחיד במסלול מסוים, נמצאים באותה קבוצה.ובטבע: כל החלבונים באותה קבוצה מתקפלים באופן ספונטני לאותה קונפורמציה.

15. כעת נתמקד בקבוצת החלבונים הגדולה ביותר.קבוצה זו גדולה באופן משמעותי מן הקבוצות האחרות.

16. שיבוץ ב-: neutral networkמסדרים את כל החלבונים בקבוצה הגדולה ברשת באופן הבא: כל חלבון מרוחק מוטציה אחת בלבד משכניו.

17. בכל מחזור זמן, כמות קבועה של חלבונים ברשת, יעברו מוטציה במיקום אקראי.

18. לאחר שחלבון עובר אירוע מוטציה:1.  המוטציה לא הייתה "הרסנית",החלבון יתקפל לאותו מסלול, ויהפוך להיות שכן של החלבון המקורי (ברב המקרים יתווסף לחלבון קיים). 

19. 2.לחלבון החדש אין מינימום אנרגטי במסלול של קבוצה זו.

20.  1. הוא ייזרק החוצה מן הרשת.      2. הרשת תעבור rescale כך שמספר החלבונים ברשת ישמר.

21. ממשיכים כך עד ל – steady state. • הרצף המאוכלס ביותר במצב זה מוגדר כprototype - . • הוא מקביל לwild types - מכמה בחינות: • אחוז המוטציות המייצבות זהה (ולא אופטימלי). • בשני המקרים אחוז החומצות האמיניות הפולאריות • המוחבאות זהה (ולא אופטימלי).

22. * * * * * Protein number 64238 * * * * * Number of mutations from prototype = 0 Unique global minimum energy exists end equals: -42.9 ----------------------------------------------- Matrix is : ----------- P__P P__P__P | | | | P H__H H__P | | H H__H H__P | | P__H H__H P | | | | P__P__P P__P The Track : -------------- Start point is: {i,j} = 2,0 Track is: 1 1 2 3 2 1 2 2 3 4 3 2 3 3 4 1 4 3 4 4 1 2 1 2 SEQUENCE = H P P P H H P P P P H H P P P P H H P P P P H H H לדוגמה:

23. * * * * * Protein number 64231 * * * * * Number of mutations from prototype = 3 Unique global minimum energy exists end equals: -40.3 ----------------------------------------------- Matrix is : ----------- P P P P P P H H H P H H H H P P H P H P P H H P P The Track : ----------- Start point is: {i,j} = 2,0 Track is: 1 1 2 3 2 1 2 2 3 4 3 2 3 3 4 1 4 3 4 4 1 2 1 2 SEQUENCE = H P P P H H P P P P H H P P P P H P H H P P H H H

24. באמצעות מערכת זו אנו יכולים: • להבין את טיב הרשתות שנוצרות מן החלבונים "שנזרקים" • מן הרשתות הקיימות ולהמשיך לחקור בכיוונים נוספים. • לבצע מעין חיזוי למסלול אליו חלבון יתקפל בטבע • (במסגרת מגבלות המודל). • לפתח גירסה מתקדמת יותר עם פחות מגבלות, • תוך כדי שמירה על רמת הסיבוכיות.