A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse

1. Des défis pour l’antibiothérapie en élevage A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Oniris – Nantes – 20 Novembre 2013

2. Des éléments de contexte Oniris 2013-2

3. Utilisation des antibiotiques chez les animaux Source : ANMV Oniris 2013-3

4. Utilisation des antibiotiques chez les animaux Oniris 2013-4

5. 19 9 180 1.2 15 La diversité des espèces:les espèces de rente (millions) en France Oniris 2013-5

6. Les élevages intensifs imposent une médecine collective (porc, volaille, veau…) Oniris 2013-6

7. Utilisation des antibiotiques chez les animaux Oniris 2013-7

8. Modalités d’intervention Oniris 2013-8

9. Modalités d’intervention TRAITEMENTS COLLECTIFS DE MASSE VOIE ORALE PRATIQUES CONTESTEES Oniris 2013-9

10. La métaphyplaxieet les traitements précoces Les traitements collectifs par voie orale Les formulations one-shot vs longue-action Oniris 2013-10

11. Antibiotics in food animals Disease Health Prophylaxis Prevention Metaphylaxis Control Curative Treatment High Bacterial load (infectious site)‏ No Low Oniris 2013-11

12. Our hypothesis Curative treatments Sick animals No Clinical signs Later Earlier HIGH bacterial load Bacterial load (infectious site)‏ LOW bacterial load The size of the bacterial load at the infectious site influences antimicrobial efficacy and resistance selection Oniris 2013-12

13. La métaphylaxie est-elle un traitement précoce pour tous ? Oniris 2013-13

14. Evolution dans le temps de l’infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes Contamination par le pathogène / Défenses immunitaires affaiblies Croissance de l’inoculum initial Oniris 2013-14

15. Evolution dans le temps de l’infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes PROPHYLAXIE PREVENTIF Oniris 2013-15

16. Evolution dans le temps de l’infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes ? METAPHYLAXIE Oniris 2013-16

17. Evolution dans le temps de l’infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes ? METAPHYLAXIE PRECOCE TRAITEMENT CURATIF PREVENTIF Oniris 2013-17

18. Evolution dans le temps de l’infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes ? METAPHYLAXIS PRECOCE PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF Oniris 2013-18

19. Données épidémiologiques pour qualifier la métaphylaxie de traitement précoce ? La maladie a-t’elle débuté chez la majorité des animaux au moment de l’intervention ? Si propagation horizontale d’un génotype du pathogène entre les animaux du groupe … C’EST PEU PROBABLE Dans ce cas le CURATIF PRECOCEconcerne peu d’animaux et se paie au prix du traitement PROPHYLACTIQUE d’animaux non infectés qui n’auraient peut-être pas été malades Pourrait-on interrompre la propagation tout en diminuant la consommation d’antibiotiques en CIBLANT le CURATIF PRECOCEsur les seuls infectés ? Oniris 2013-19

20. Evolution dans le temps de l’infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes Inoculum absent ou sous contrôle Inoculum en croissance ? Peut-on détecter les “malades précoces” ? PRECOCE PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF Oniris 2013-20

21. Oniris 2013-21

22. Données épidémiologiques pour qualifier la métaphylaxie de traitement précoce ? Oniris 2013-22

23. Oniris 2013-23

24. Données épidémiologiques pour qualifier la métaphylaxie de traitement précoce ? La maladie a-t’elle débuté chez la majorité des animaux au moment de l’intervention ? Si portage individuel du pathogène et « synchronisation » par le stress diminuant les défenses … C’EST POSSIBLE Dans ce cas le nombre d’animaux en CURATIF PRECOCEl’emporte sur ceux qui sont en PREVENTIF Oniris 2013-24

25. Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire Comment supprimer/réduire l’impact sur la flore digestive ? Utiliser moins d’antibiotiques “bon usage veut dire moins d’usage” • Echelon collectif = traiter moins d’animaux ARRETER LA PREVENTION SYSTEMATIQUE METAPHYLAXIE : COMMENT AMELIORERE LA BALANCE BENEFICE / RISQUE ? DETECTION PRECOCE ET TRAITEMENT CIBLÉ DES SEULS ANIMAUX INFECTES Oniris 2013-25

26. Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire Comment supprimer/réduire l’impact sur la flore digestive ? Utiliser moins d’antibiotiques “bon usage veut dire moins d’usage” • Echelon collectif = traiter moins d’animaux • Echelon individuel = quelles doses lors de traitements précoces ? Oniris 2013-26

27. Traitements précoces versus tardifs (conventionnels) Au cours de l’évolution de l’infection Oniris 2013-27

28. anorexia lethargy dehydration no clinical signs of infection 1010 108 106 Bacteria counts per lung (CFU) 104 102 100 0 10 20 30 40 50 Time (h) Early Administration Late Administration La méthodologie (1) Progression of the infection Intratracheal inoculation of 1 000 CFU/lung of Pasteurella multocida Third generation FQ Marbofloxacin MIC = 0.016 µg/mL MPC = 0.256 µg/mL Oniris 2013-28

29. Les résultats – 1. Critère clinique (survie) Marbofloxacin administrations Late Late Early Early 100 % 80 60 Pourcentages of alive mice 40 20 0 control 1 mg/kg 40 mg/kg Marbofloxacin doses Observations : 38 hours after marbofloxacin administration or 48 hours after infection for the control group and the « early group » Oniris 2013-29

30. Les résultats – 1. Critère clinique (survie) Marbofloxacin administrations Late Late Early Early 100 % 80 60 Pourcentages of alive mice 40 20 0 control 1 mg/kg 40 mg/kg Marbofloxacin doses Observations : 38 hours after marbofloxacin administration or 48 hours after infection for the control group and the « early group » Oniris 2013-30

31. Les résultats – 1. Critère clinique (survie) Marbofloxacin administrations Late Late Early Early 100 % 80 60 Pourcentages of alive mice 40 20 0 control 1 mg/kg 40 mg/kg Marbofloxacin doses Observations : 38 hours after marbofloxacin administration or 48 hours after infection for the control group and the « early group » Oniris 2013-31

32. Pour la même dose de marbofloxacine, un traitementprécoce est associé avec : une guérison clinique plus fréquente une guérison bactériologique plus fréquente Qu’un traitementplus tardif Pour résumer Oniris 2013-32

33. Le traitementprécoce avec une dose plus faible de marbofloxacine est associé avec : une guérison clinique plus fréquente une guérison bactériologique similaire Par rapport au traitementtardif avecune dose plus forte Pour résumer Oniris 2013-33

34. anorexia lethargy dehydration no clinical sign of infection Late Treatment Early Treatment Beta-Lactamines healthy sick The infection model 10 dead 9 Progression of the infection 8 7 6 5 Bacterial counts per lung ( Log CFU/lung) 4 3 - 2 1 Air-borne contamination of 10 000 CFU/lung of Pasteurella multocida 0 0 24 48 72 96 120 144 Time after challenge (hours) mice observed twice-daily Amoxicillin MIC = 0.125 µg/mL Cefquinome MIC = 0.016 µg/mL 19-Avr-2013 34

35. The results – 1. Clinical cure AMOX CEFQ 100 Treatments of sick animals 80 60 % of sick mice with no symptom at day 7 40 20 * 0 % * 0 % * 0 % 0 Doses mg/kg 0 1 5 10 25 50 5 * All mice died within 7 days Early treatments of all animals 100 80 % of mice with no symptom between day0 and day7 60 40 20 0 Doses mg/kg 0.5 1 0 2.5 5 Oniris 2013-35

36. The results – 2. Microbiological cure AMOX CEFQ 100 Later treatments of sick animals 80 60 % of treated mice with bacteriological cure 40 20 * 0 % * 0 % * 0 % 0 Doses mg/kg 0 1 5 10 25 50 5 * All mice died within 7 days Early treatments of all animals 100 80 % of mice with bacteriological cure 60 40 20 0 Doses mg/kg 0.5 1 0 2.5 5 Oniris 2013-36

37. Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Antibiotique voie parentérale Traitements précoces versus tardifs (conventionnels) Et la flore digestive ? Antibiotique voie orale Tube digestif 1 0 - 1 CEFQ in piglets - 2 - 3 % of cefotaxime-R Enterobacteriaceae Log [%] - 4 - 5 Sang - 1 4 9 14 19 24 0.2 mg/kg control (saline) 2 mg/kg Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE Oniris 2013-37 days

38. Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire Comment supprimer/réduire l’impact sur la flore digestive ? Utiliser moins d’antibiotiques “bon usage veut dire moins d’usage” • Echelon collectif = traiter moins d’animaux • Echelon individuel = quelles doses lors de traitements précoces ? DOSES OPTIMALES PLUS FAIBLES QUE LA DOSE AMM LORS DE TRAITEMENT PRECOCE D’UN ANIMAL INFECTE REDUCTION DES DUREES DE TRAITEMENT AU STRICT NECESSAIRE Oniris 2013-38

39. Traitements précoces et métaphyplaxie Les traitements collectifs par voie orale Les formulations one-shot vs longue-action Oniris 2013-39

40. La voie orale Oniris 2013-40

41. Proximal AB: Voie orale • Resistant zoonotic pathogens (salmonella, campylobacter spp) • Commensal flora (resistance genes) Digestive tract Distal Blood Infectious site Pathogens of veterinary interest Oniris 2013-41

42. La voie orale • Peut être une voie locale • Pour les pathologies digestives / AB peu ou pas absorbés : colistine • La fraction non absorbée expose inutilement la flore digestive • Pour une exposition équivalente du site infectieux systémique • Dose X 5 avec biodisponibilité de 20% comparée à 100% • Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale • Quand elle est FAIBLE, elle est aussi VARIABLE entre les individus Oniris 2013-42

43. Biodisponibilité et variabilité interindividuelle Hellriegel et al, 1996 Clin. Pharmacol. Ther 100 75 CV (%) 50 25 0 0 25 50 75 100 150 125 Biodisponibilité (%) Oniris 2013-43

44. Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale : • Quand elle est FAIBLE, elle est aussi VARIABLE entre les individus AUC ou concentrations Sur-exposition (effets indésirables) Seuil toxique I.V. Exposition interne Seuil therapeutique VO Sous-exposition (échec thérapeutique, resistance) 1 5 Dose Oniris 2013-44

45. Les élevages intensifs imposent une médecine collective (porc, volaille, veau…) Oniris 2013-45

46. La voie orale • Peut être une voie locale • La fraction non absorbée expose la flore digestive • Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale • Les traitements collectifs : qui est le vrai prescripteur ? Oniris 2013-46

47. Variabilité des expositions sanguines : effets combinés de la voie orale et des distributions collectives Doxycycline n = 215 CMI Oniris 2013-47

48. Situations où la dose dépend d’un comportement de l’animal, en intéraction avec des congénères Les voies orales collectives • Les pour-on d’endectocides Oniris 2013-48

49. Variabilité : Conséquences sur les doses Distribution des CMI Distribution des doses Distribution des exposition Doses garantissant une exposition adéquate avec une certaine probabilité Avec 2 mg/kg : 50% des animaux Avec 4 mg/kg : 90% des animaux Oniris 2013-49

50. Variabilité : Conséquences sur les doses Il faut exposer de façon adéquate la majorité des animaux • Augmenter les doses actuelles ? • En conservant les indications (les mêmes seuils de sensibilité) • Respect des recommandations ? • Délais d’attentes ? • Exposition accrue des flores commensales ? • Restreindre les indications ? (en abaissant les seuils de sensibilité) • En conservant les doses actuelles • Orientation vers d’autres antibiotiques, qu’il était recommandé de préserver ? • Restreindre les voies orales collectives ? • Très critiquées en dehors du monde vétérinaire Oniris 2013-50