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Endometriosi : nuove acquisizioni eziopatogenetiche

Endometriosi : nuove acquisizioni eziopatogenetiche. Dipartimeno di Scienze Ginecologiche, Perinatologia e Puericultura (Dir. Prof M.Moscarini ) Prof. Donatella Caserta Roma Ministero Salute 9 marzo 2009. Endometriosi

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Endometriosi : nuove acquisizioni eziopatogenetiche

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Presentation Transcript

  1. Endometriosi : nuove acquisizioni eziopatogenetiche Dipartimeno di Scienze Ginecologiche, Perinatologia e Puericultura (Dir. Prof M.Moscarini) Prof. Donatella Caserta Roma Ministero Salute 9 marzo 2009

  2. Endometriosi C’è una crescente preoccupazione per il possibile legame tra endometriosi ed inquinanti ambientali (Tsuchiya M, JUOEH 2003 sep 1;25(3):307-16)

  3. L’impianto peritoneale è da ritenere come il più importante nucleo patogenetico (Melis, 2005) Fattori di ordine immunologico, genetico ed ambientale oltre ai più studiati fattori di ordine ormonale potrebbero contribuire in varia misura allo sviluppo della malattia ……un passo indietro

  4. Interferenti endocrini

  5. Cosa sono gli inteferenti endocrini? • I disregolatori endocrini sono sostanze chimiche naturali o di sintesi che interferiscono con il sistema endocrino animale ed umano (European Commission 1996) • Questa interferenza può causare una alterazione nello sviluppo del sistema riproduttivo

  6. Un esempio è dato dalla mascolinizzazione delle femmine dalla femminilizzazione dei maschi Così come sono riportati effetti a lungo termine quali alterazioni del sistema neuroendocrino o del sistema immunitario

  7. Che tipo di sostanze possono essere gli interferenti endocrini? • Il numero di sostanze che possono agire come ED è ampio e vario e comprende sostanze sintetiche o naturali • Inoltre alcune sostanze anche se presenti nell’ambiente ad una concentrazione molto bassa possono agire come ED

  8. un eterogeneo gruppo di sostanze caratterizzate dal potenziale di interferire con il funzionamento del sistema endocrino attraverso svariati meccanismi e bersagli (recettoriali, metabolici, ecc.) Contaminanti persistenti (es., PCB) Pesticidi (es., clororganici, triazine, triazoli, etilene bisditiocarbammati) Sostanze di uso industriale (es., ftalati, ritardanti di fiamma.) Metalli (PB, Hg, Cd) Anabolizzanti ormonali Quali sono?

  9. POPs: Inquinanti ambientali persistenti

  10. Che cosa sono i POPs’ • Prodotti di derivazione industriale o dalla combustione: Diossina • Pesticidi Clorinati: DDT, ma anche il Lindano, Methoxychlor, etc. • Industrial chemicals: Polychlorinated biphenyls (PCBs), hexachlorobenzene Molti POPs sono stati proibiti (DDT da circa 30 anni) nelle nazioni industrializzate,ma tutti noi siamo ancora esposti a causa della loro persistenza nell’ambiente.

  11. Effetti dei POPs’ • Tossicità • Persistenza • Bioaccumulo • Essi possono agire direttamente o indirettamente sugli organismi • (animali o umani)

  12. Bioamplification • POP’s possono amplificare la loro tossicità attraverso la catena alimentare • la Dieta è il maggior veicolo di esposizione • grassi di origine animale • Incluso il latte materno!

  13. Un disregolatore endocrino agisce in diversi modi • Essi possono • Bloccare • Mimare • Innescare • La risposta ormonale

  14. Tra le sostanze chimiche che mimano un’azione ormonale • Il Dietilstilbestrolo (DES) è una sostanza con una potente azione simil estrogenica • È stato prescritto a circa 5 milioni di donne per trattare la minaccia d’aborto, prima di essere bandito all’inizio degli anni 70

  15. Un secondo gruppo di sostanze è dato dai Blockers • Essi legano gli stessi recettori proteici dell’ormone, ma non stimolano nessuna azione • Essi bloccano l’ormone naturale impedendo che invii il suo messaggio • Il DDE un derivato del DDT, blocca l’azione del testosterone

  16. I triggers sono la terza categoria di interferenti endocrini • Essi si attaccano al recettore proteico e determinano una risposta anomala • Crescita nel tempo sbagliato • Alterazione del metabolismo • Sintesi di un prodotto diverso • La Diossina ed i Diossino simili sono i triggers più conosciuti

  17. Possibili azioni per l’endometriosi • Estrogeno dipendenza • Interferenza con il sistema immunitario • Y. AntsiferovaFertilSteril 2005;84:1705-11 Numerosi esperimenti su animali hanno indicato il ruolo di alcune sostanze tra cui la Diossina ed i Diossino simili nell’eziopatogenesi della malattia endometriosica. (Rier S, 2002, Toxicol Sciences 70,161-170

  18. La teoria estrogenica Possibili effetti estrogenici di contaminanti ambientali come PCB, diossina ed insetticidi Il persistente bioaccumulo di agenti chimici influenza lo sviluppo fetale agendo come estrogeni Grandi Laghi nord USA, alligatori sud USA, pesci GB Ringvorld S, Rottingen JA, Tidsskr Nor Laegeforen 1997, Jan 10;117(1):66-70

  19. Diossina ed endometriosi: una plausibile ipotesi La Diossina in vitro stimola la espressione della malattia Un collegamento tra esposizione ad organochlorine ed endometriosi nelle scimmie e nei roditori Birnbaum LS, Cummings AM, (EnvironmentalProtectionAgency, Office ofResearch and Development,2004) Nella donna con l’endometriosi profonda JF. Hellier; J. DonnezChemosphere,71,2,203-210,2008

  20. ENDOMETRIOSI Studi epidemiologici indicano l’associazione fra l’aumentato bioaccumulo di PCB “diossina simili” e/o diossine ed un incremento del rischio di endometriosi ( Rier & Foster, Toxicol Sci. 2002 70: 161-70) Possibili Meccanismi • associazione con alterazioni immunitarie croniche (differenziazione linfocitaria, sistema delle citochine) • Interazioni a livello recettoriale (AhR nel tessuto uterino)

  21. Italy Phatalates nel sangue del cordone Latini et al, Biol Neonate. 2003;83(1):22-4; Phatalates nel sangue delle donne con endometriosi Cobellis L, et al, Hum Reprod. 2003 Jul;18(7):1512-5.

  22. Nell’utero: • L’attività ormonale coordina lo sviluppo di organi e tessuti del bambino come fegato,sangue,reni, muscoli, ghiandole… così che essi funzioneranno adeguatamente più tardi. • Organismi in via di sviluppo non hanno adeguate difese ed in questo senso le sostanze tossiche possono agire modificando lo sviluppo dell’individuo • Kimberly P. Toxicol and Applied Pharmacol,2004

  23. La presenza di diossina e PCB nel cordone e nella placenta (impatto prenatale) e nel latte materno (impatto postnatale) solleva preoccupanti interrogativi sugli effetti, che si potranno manifestare a medio e lungo termine Le quantità di diossine e PCB assorbite attraverso il latte materno contribuiscono all’accumulo nell’individuo adulto (Allsopp M., 2001)

  24. Le evidenze indicano da tempo per l’endometriosi che L’azione del TCDD(2,3,7,8 tetraclorodibenzo-p-diossina) sono mediate dai recettori dell’Ah(ArylHydrocarbonReceptor) Una volta determinato il legame la trascrizione avviene tramite l’AhRNuclearTranslocator (ARNT), qui avviene il legame con il DNA, Attivazione della trascrizione CY P-450 viene ad essere coinvolto Crescita, differenziazione, infiammazione (Whitlock JP, 1990, AnnuRevPharmacol 30) CYP17 e CYP19 recentmente L.CobellisFertilSterilepubahedofprint 2008

  25. I fattori immunologici hanno un ruolo fondamentale nell’endometriosi • Una disfunzione del sistema dei monociti-macrofagi peritoneali potrebbe contribuire al mantenimento di uno stato infiammatorio ed al progredire del processo endometriosico • HumReprod Update. 2008 Jan-Feb;14(1):59-72. Epub 2007 Dec 10.Links • Impact of endocrine disruptorchemicals in gynaecology. • Caserta D., Mantovani A., Moscarini M. et al.

  26. Fattori immunologici e terapia …si può concludere che, nonostante l’endometriosi possa essere trattata usando la soppressione ormonale, c’è la necessità oggi di terapie non ormonali, probabilmente per modulare la funzione immune, in ordine ad alleviare il dolore senza inibire l’ovulazione….. C.Siristatidis,J ObstetGynRes 32,2:162-170,2006

  27. Due azioni • Esposizione per brevi periodi • Eruzioni cutanee (CLORACNE) • Alterazioni delle funzioni epatiche • Esposizione per lunghi periodi • Disturbi sistema immunitario • Disturbi del sistema riproduttivo • Disturbi del sistema endocrino • Disturbi del sistema nervoso (Liem AK, Food Addit Contam 2000)

  28. Retrograd mestruation immune defect or tolerance Transplantation implantation Heme metabol Integrins E-cadherin cell to cell attachment decreased macrophages killer activity of NK cells Peritoneal cavity LPS, bacterial endotoxin in Peritoneal Fluid Tramite toll – like rceptor 4 Eutopic ectopic endometria: gland cells, stroma cells ER Proinflammatory responce persistence, gowth and progression immunosurveillance survival KN Khan et al. AJRI, 60, 2008, 383-404

  29. ROLE OF SHIGELLA INFECTION IN ENDOMETRIOSIS Shigella or shighella-likeorganismsmaybe the trigger for the initiationofimmunologicalchanges in the pelvicperitoneumcausingendometriosis. Once are implanted at ectopicsitesthey are substaiedbyhormones and angiogenicfactors. Vasavi Hospital India, MedicalHypothesis 2008, 70, 239-243

  30. Un punto critico nella valutazione del rischio tossicologico. La caratterizzazione delle conseguenze a lungo termine delle esposizioni nelle prime fasi della vita (sia in utero che durante l’infanzia) Cruciale per gli interferenti endocrini

  31. Tossicità a dosi ripetute effetti tossici, organi e/o tessuti bersaglio Tossicità cronica effetti cumulativi o a lunga latenza, insieme a Cancerogenesi (aumento dell’incidenza e/o malignità). Genotossicità (presenza e tipo di interazioni con il patrimonio genetico)

  32. Tossicità riproduttiva (2 generazioni): effetti sul ciclo riproduttivo, infanzia e maturazione sessuale Tossicità prenatale: effetti sulla gravidanza, malformazioni congenite Crescente interesse (effetti sull’infanzia !) per alcuni tipi di effetti specifici: neurotossicità, immunotossicità.

  33. ESPOSIZIONE: specificità dell’età evolutiva dipendenza dall’organismo materno, quindi Passaggio transPlacentare Passaggio nel latte materno (sostanze che bioaccumulano nei grassi)   “Fase-specificità”  Identificare la popolazione esposta nella fase di maggiore suscettibilita’ (per l’induzione di una patologia dello sviluppo come l’endometriosi)

  34. SUSCETTIBILITA’ INDIVIDUALE Su base genetica Valutare il ruolo di polimorfismi Soprattutto del complesso CYP, es. aromatasi (Gonnelli & Brandi 2001,J Clin Endocrinol Metab. 86: 2263-9) Su base metabolica (?) -     Alterazioni metaboliche (anche subcliniche) con ricadute sul sistema endocrino (malattia celiaca, diabete, obesità..)

  35. Attenzione all’INFANZIA Vulnerabilità generale: maggiore consumo di alimenti/acqua, ritmo respiratorio, contatto col suolo, immaturità dei sistemi metabolici, minore cognizione dei rischi Suscettibilità specifica Maturazione di organi e sistemi: nervoso, immunitario, endocrino, riproduttivo (Pryor et al., 2000, Environ. Health Perspect. 108, 491-503)

  36. LE NOSTRE PRIORITA’ • Interazioni studi sperimentali/cliniciper sviluppare biomarcatori di esposizione, effetto e suscettibilità • Effetti di miscele, compreso lo sviluppo di sensori per evidenziare attività biologiche in matrici biologiche ed ambientali • Studi di coorte “madre-bambino” con follow-up a lungo termine utilizzando indicatori di esposizione e di effetto • Interazioni fra stili di vita e contaminanti • Gruppo Studio PREVIENI • ( Ministero Ambiente, ISS, Dipartimento Scienze Ginecologiche, Perinatologia e Puericultura, Università La Sapienza, Ospedale S.Andrea, WWF Italia)

  37. Grazie per l’attenzione Previeni

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