Prof. Herbert Valensise

1. Diabete Gestazionale : pertinenza ostetrica o internistica? San Marino 13 novembre 2006 Prof. Herbert Valensise Università di Roma ‘Tor Vergata’

2. Caso clinico: Nome: P.P. Età: 33 anni Parità: 0/1/1/0 1 Morte endouterina nel 2000 alla 35 settimana (Peso neonatale:3500 gr (90° pc)) Elementi della gravidanza in atto: Screening delle trombofilie a 12 settimane: eterozigosi per la MTFHR Profilassi: Clexane 4000 U Valutazione biometrica a 22 settimane: crescita e morfologia fetale nella norma, nella norma il LA

3. Caso clinico: 27 settimane: la pz giunge in pronto soccorso per riduzione di MAF. Al PS viene controllato il BCF e riinviata a domicilio. Il giorno dopo ritorna in PS per lo stesso motivo: valutato BCF e riiviato a domicilio con diagnosi di stato ansioso. Nella stessa giornata (ore 15.00) giunge alla nostra osservazione in ambulatorio: -valutazione biometrica: CA al 75° pc, LA lievemente aumentato. Feto immobile anche dopo sollecitazione!!! -si decide di effettuare glicemia basale (7 ore di digiuno): 164 mg/dl!!!! -si decide di istituire immediatamente terapia dietetica+insulina! -Progressiva e graduale percezione dei MAF dopo 2 giorni di terapia!

4. Commento: La morte intrauterina precedente era probabilmente non da alterazione trombotica ma da squilibrio metabolico con acidosi intrauterina!! Screening trombofilie: molto di moda Screening diabete gestazionale: aiuta!! Non lo dimentichiamo anche se passato di moda…!!

5. Caso clinico: • II grav O para (I TC) a 37 settimane di età gestazionale, obesa (118 Kg) giunta al PS per attività contrattile. • Visita di PS: collo posteriore raccorciato al 50% pervio ampiamente al dito, MAC integre. PP cefalica ballottabile. • Viene effettuato CTG in PS.

6. 180 …..prima parte del CTG!!

7. 180 …..seconda parte del CTG: in miglioramento

8. Viene eseguito controllo ecografico: la paziente presenta un poliamnios sospettato clinicamente e confermato ecograficamente. • Scarsi movimenti fetali!!! • Glicemia alle 02.00: 278 mg/dl!! • Si decide per TC! • Poliamnios, femmina di 3700 gr, Apgar 4-8, pH 7.24. • Ricovero in TIN per gravi e ripetute crisi ipoglicemiche neonatali!!

9. Definizione: Intolleranza ai carboidrati di severità variabile, il cui inizio o primo riconoscimento si verifica durante il corso della gravidanza (2-5 % delle gravidanze). American Diabetes Association

10. Definizione “ridotta tolleranza al glucosio di severità variabile con inizio o primo riconoscimento durante la gravidanza” (American Diabetes Association; Metzer & Coustan, 1998) Prevalenza: 1-14 % Il diabete mellito gestazionale (GDM) rappresenta circa il 90% di tutte le gravidanze complicate da diabete Insulina scoperta nel 1921 Si è passati da una mortalità perinatale pre-insulina del 5-30% all’attuale 8,9/1000 Se adeguatamente trattata la gravidanza complicata da GDM presenta un tasso di mortalità perinatale uguale a quello delle gravidanze fisiologiche.

11. IL diabete Gestazionale va sospettato, diagnosticato e trattato…!!!! La pronta diagnosi ed il trattamento riduce l’incidenza di complicanze gravi perinatali senza accrescere la % di tagli cesarei!! N Engl J Med 2005

12. Fisiopatologia • Nella gravidanza fisiologica si modifica il metabolismo del glucosio per favorire lo sviluppo dell’unità fetoplacentare. • Nelle prime fasi della gravidanza, estrogeni e progesterone determinano una iperplasia delle cellule  pancreatiche con conseguente aumento della secrezione di insulina. • L’hPL è responsabile dello “Stato diabetogeno” della gravidanza: • aumenta la lipolisi • riduce la sensibilità dei tessuti periferici all’insulina • risparmio del glucosio e degli amminoacidi per il feto La richiesta insulinica in gravidanza aumenta del 30% e la sensibilità insulinica si riduce del 44% Il glucagone contribuisce poco allo stress diabetogeno della gravidanza

13. Metabolismo dei glicidi e dei grassi • Occupazione ‘militare’ delle centrali energetiche della madre da parte del feto • Gravidanza: effetto diabetogeno • Combustibile migliore: glucosio --- al feto • Combustibile di scarto: lipidi --- alla madre • Modificazioni ematologiche conseguenti • Trigliceridi e colesterolo altissimi (300 mg/100 ml) NORMALI

14. Variazioni gravidiche

17. .:Modificazioni metaboliche nella gravidanza normale

18. .:Modificazioni metaboliche nella gravidanza diabetica

19. Effetti della gravidanza sulla secrezione di insulina

20. Meccanismo fisiologico della chetonemia materna e fetale

23. Esigenze nutrizionali gravidiche • Adeguato apporto proteico • Ridotto apporto di glucidi e lipidi • Non eccessivo apporto di acqua • Integratori ferro solo dal II trimestre

24. Fisiopatologia Ridotta riserva pancreatica Obesità Insulino-resistenza Iperinsulinismo Ipoinsulinismo Diabete gestazionale

25. Fisiopatologia Placenta  glucosio  lipidi  aminoacidi  chetoni  nutrienti Fetale Materno Iperplasia cellule   rischio Morte intrauterina S. da distress respiratorio Ipoglicemia Iperinsulinemia fetale  processi anabolici  Sviluppo fetale

26. Diagnosi di Diabete Gestazionale ORAL GLUCOSE TOLERANCE TEST (OGTT): • Prelievo basale con valutazione della glicemia; • Carico orale con 100 gr di glucosio; • Prelievo dopo 60’, 120’, 180’ dal carico. • La paziente deve rimanere a digiuno ed astenersi dal fumo per almeno 10 ore prima del prelievo basale. La mattina stessa può bere acqua ma non caffè od altri liquidi. Il test deve essere eseguito in condizioni di RIPOSO, SOTTO CONTROLLO MEDICO per assicurare un pronto intervento in caso di vomito della paziente, crisi vagali etc.... VIETATO FUMARE durante il test!!!

27. National Diabetes Data Group 1979 sangue intero: Glicemia basale: 90 mg/dl glicemia 60’: 165 mg/dl glicemia 120’: 145 mg/dl glicemia 180’: 125 mg/dl plasma: Glicemia basale: 105 mg/dl (5.8 mmol/L) glicemia 60’: 190 mg/dl (10.6 mmol/L) glicemia 120’: 165 mg/dl (9.2 mmol/L) glicemia 180’: 145 mg/dl (8 mmol/L) National Diabetes Data Group Conversion

28. plasma venoso o su siero (metodo glucosio ossidasi o esochinasi): Glicemia basale: 95 mg/dl (5.3 mmol/L) glicemia 60’: 180 mg/dl (10 mmol/L) glicemia 120’: 155 mg/dl (8.6 mmol/L) glicemia 180’: 140 mg/dl (7.8 mmol/L) Carpenter and Coustan Conversion

29. Diagnosi * National Diabetes Data Group Test diagnostici non necessari se si riscontrano valori di glicemia a digiuno >126 mg/dl o valori casuali di glicemia >200 mg/dl

30. SE DUE O PIU’ RILEVAZIONI RISULTANO AL DI SOPRA DEI VALORI LIMITE SI PUO’ PORRE DIAGNOSI DI DIABETE GESTAZIONALE (GD) SE SOLO UN VALORE RISULTA ALTERATO SIAMO DI FRONTE AD UNA RIDOTTA TOLLERANZA AL GLUCOSIO(IGGT). ATTENZIONE: una ridotta tolleranza al glucosio non é meno grave di un diabete gestazionale!! Siamo sempre di fronte allo stesso squilibrio glico-metabolico!! Non sono due entità cliniche a se stanti. La paziente con IGGT puo’ andare incontro alle stesse complicanze materno-fetali di una paziente con GD!! L’approccio terapeutico e la sorveglianza materno-fetale DEVONO essere pertanto le medesime in entrambi i casi.

31. Dibattito Diagnostico: • E’ tuttora dibattuto se sia più conveniente effettuare una curva da carico con 75 gr di glucosio con una valutazione basale della glicemia e dopo 2 ore dal carico: • 100 mg/dl a digiuno • 150 mg/dl (cut-off Australiano) • 160 mg/dl (cut-off Nuova Zelanda) dopo 2 h Ma…dal recente studio di Mello et al. (2006) è emersa solo una debole concordanza tra i due test sia nella fase precoce (16-20 sett) che nella fase tardiva della gravidanza (26-30 sett)!!! (K index 0.18!!)

32. Dibattito Diagnostico: ……quindi allo stato attuale il Gold Standard sono i 100 gr di glucosio!!!

33. Ricorda! Il Diabete Gestazionale si manifesta sempre non prima della 21 settimana di gravidanza per lo ‘stato diabetogeno’ e l’aumentata resistenza periferica all’insulina!

34. Fattori di rischio per GDM Si definisce ad alto rischio la presenza di un fattore evidenziato* o la concomitanza di due o più fattori (Dornhorst et al. J Hum Nutr Dietet 2002; 15: 145-156)

35. SCREENING TEST PER IL DIABETE GESTAZIONALE: -Anamnesi familiare: storia familiare di diabete, di macrosomia fetale; - Anamnesi ostetrica: pregresso diabete gestazionale, precedenti figli macrosoma, pregressa morte endouterina, aborti ricorrenti, precedente malformazione fetale, poliamnios, pregressa PE, etc.. - Elementi della gravidanza in atto: età > di 35 anni, eccessivo aumento ponderale materno, glicemia basale > 110 mg/dl, poliamnios, eccessiva crescita fetale (CA>90°pc), ricorrenti infezioni delle vie urinarie e del tratto genitale etc. sensibilità del 50%, specificità del 56%

36. SCREENING TEST PER IL DIABETE GESTAZIONALE: Oral Glucose Challange Test (Mini TEST): test da carico con 50 gr di glucosio con valutazione della glicemia basale e dopo un’ora dal carico (<140 mg/dl su plasma, <130 mg/dl su sangue) da effettuarsi tra 24-28 settimane sensibilità del 96%, specificità del 86%

37. UNO SCREENING TEST POSITIVO Oral Glucose Tolerance Test:

38. Screening selettivo o universale? Il 73,7% delle donne con alterato OGTT ed il 62,5% delle donne diabetichenon presentano fattori di rischio. …lo screening universale sembra essere la via migliore per identificare le pazienti e prevenire gli esiti ostetrici e neonatali avversi. (Alberico et al, J Fetal Neonatal Med. 2004 Dec; 16(6): 331-7 ) • La valutazione per il GDM in donne ad alto o basso rischio si effettua secondo 2 modalità: • Effettuare il OGTT senza un precedente test di screening se la pz è ad alto rischio • Effettuare uno screening iniziale con il GCT e, se positivo, il OGTT The Expert Committee on Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2001; 24(1): S5-S20 Escludere dallo screening le pazienti a basso rischio (età < 25 anni, razza bianca, BMI < 25 kg/m², no familiarità, no pregresso GDM, no complicanze ostetriche solitamente associate al GDM) comporta la mancata diagnosi di solo il 3% delle donne con GDM. Tuttavia le pazienti a basso rischio costituiscono il 10% della popolazione generale. (Danilenko-Dixon et al. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 798-802)

39. Quando riusciamo ad identificare dei fattori ad alto rischio per il DG può essere conveniente effettuare direttamente la curva da carico con 100 gr di glucosio (OGTT) senza passare attraverso il test di screening!!! ACOG 2001

40. Management • Dieta • Esercizio fisico • Monitoraggio della glicemia • Monitoraggio materno-fetale • Terapia insulinica

41. Controllo glicemico: dieta • DIETA: strategia terapeutica primaria!! • Da evitare le diete troppo ristrette da un punto di vista calorico per evitare la chetonuria e la aumentata predisposizione per il nascituro al diabete nella vita futura. • La dieta deve: • essere conforme ai principi del management dietetico nel diabete in generale. • Venire incontro ai requisiti nutrizionali della gravidanza. • Essere personalizzata per ogni paziente (peso e BMI). • Essere culturalmente appropriata. • Essere eventualmente associata ove possibile a modesto esercizio fisico

42. Controllo glicemico: dieta • La dieta più appropriata per le pazienti con Diabete Gestazionale deve essere ancora formulata! • L’American Diabetes Association raccomanda per le pz diabetiche gestazionali non obese 30 Kcal/Kg del peso pre-gravidico (2000-2200); per le pz con BMI >30 una riduzione del 30-33% delle calorie (1600-1800 Kcal).

43. Management: dieta DIETA A 5 PASTI Composizione bromatologia: kcal 1600 Protidi gr 87 kcal 348 pari al 22% Lipidi gr 45 kcal 405 pari al 25 % Glicidi gr 224 kcal 847 pari al 53 % COLAZIONE -Latte parz. scremato cc 200; in sostituzione: caffè d’orzo con latte, thè, yogurt di latte intero gr 150, o yogurt alla frutta tipo Vita Snella, succod’arancia. -Fette biscottate gr 30 ; in sostituzione: biscotti secchi ( tipo Oro saiwa) gr 30, pane tostato gr 40 o 50 gr di biscotti secchi senza zucchero tipo Galbusera. - 1 cucchiaino di zucchero PRANZO -Pasta al pomodoro gr 60; in sostituzione: pasta aII’uovo asciutta o in brodo gr 60 , riso asciutto o aI pomodoro gr 60, minestrone di verdura con 40 gr di pastina o riso, passato di sola verdura, gnocctti di patate gr 120, semolino in brodo o sotto forma di gnocchi gr 60. -Carne magra (vitellone) gr 120; in sostituzione: pollo, petto di pollo ,coniglio gr 120, tacchino, carne di manzo gr 100, gaIIina gr 80, uova n° 2, prosciutto crudo magro gr 80, bresaola gr 80, mozzarella gr. 60, stracchino, fior di latte gr 50, ricotta fresca di vacca gr 100; pesce fresco o surgelato: sogliola, merluzzo, palombo, razza gr. 150. -Verdura (bieta) gr 200; in sostituzione Roscani,carciofi, cicoria, gnocchi, lattuga, melanzane, peperoni, pomodori, spinaci, fagiolini, e altra verdura di stagione cruda o cotta. -Frutta tresca (mela) gr 200; tutta la frutta fresca di stagione o cotta al forno senza aggiunta di zucchero e vino. -Panegr 50; in sostituzione grissini o fette biscottate gr 40, 1 pacchetto di crackers MERENDA -Panegr 40 ; in sost: grissini, fette biscottate o 1 pacchetto di crackers gr 30. -Prosciutto crudo magro gr 35; in sost.: spek magro gr 40, formaggino n° 1, ricotta gr 30, sottiletta gr 20, yogurt magro gr 100, latte parz. Scremato cc 100. CENA -Pesce palombo ai ferri gr 120 (vedere le istruzioni del pranzo) -Verdura ( pomodori) gr 200; in sost.: verdura di stagione cruda o cotta. -Frutta fresca (pera, mela) gr200; in sost. Frutta di stagione cruda o cotta. -Pane gr 50: in sost. Grissini o fette biscottate gr 40, 1 pacchetto di crackers ORE 24 -Frutta fresca (mela, pera ecc.) gr 100 ; in sost. succo di frutta cc100 o 200 cc di Santal Slim, spremuta d’arancia cc 120, yogurt di latte magro gr 100. Condimento: per tutta la giornata olio di semi di oliva gr 30 (equivalente a 6 cucchiaini) Frutta da evitare: fichi, uva.

44. Management: esercizio fisico E’ stato dimostrato che un regolare esercizio fisico migliora il controllo glicemico e, perciò, riduce il ricorso alla terapia insulina (Jovanovic-Peterson et al., Am J Obstet Gynecol 1989; 161: 415-419) … non riduce il rischio di macrosomia. (Bung et al., J Perinatol Med 1993; 21: 125-137) … migliora la funzione cardiorespiratoria in donne con GDM ma non riduce i livelli di glicemia. (Avery et al., Obstet Gynecol. 1997 Jan;89(1):10-5) La partecipazione ad una regolare attività fisica può essere di beneficio per le donne con GDM. (ACOG Practice Bulletin. Gestational diabetes. Number 30, September 2001. Obstet Gynecol 2001;98:525-38)

45. Management: monitoraggio della glicemia • Alle pazienti viene insegnato l’autocontrollo glicemico mediante strisce reattive e reflettometri per il dosaggio della glicemia a domicilio • Controllo della glicemia a domicilio sei volte al giorno • (½ ora prima e 2 ore dopo i pasti principali) per la prima settimana dalla diagnosi • se valori di glicemia normali  solo dieta • se valori di glicemia anormali  dieta e insulina, controllo della glicemia postprandiale tre o più volte al dì a seconda dei casi fino a termine, ev. ricovero ospedaliero

46. Controllo glicemico: profili Controllo glicemico: profili glicemici • Controllo domiciliare della glicemia dopo 14 gg di dieta! • La valutazione dei profili glicemici prima e dopo i pasti è il metodo più accettato dalla paziente! • Glicemia pre-prandiale<95 mg/dl. • Glicemia post-prandiale (dopo 2 ore dal pasto) <120 mg/dl. • Il controllo dei profili glicemici deve essere effettuato durante tutto il corso della gestazione ogni 1 o 2 settimane. • Il cut-off di 95 mg/dl di glicemia basale è stato scelto in seguito a degli studi che hanno evidenziato un aumento dell’incidenza della macrosomia del 5.3% rispetto al 28.6% se il valore basale rimaneva tra 95 e 105 mg/dl. Langer 1991

47. Management: terapia insulinica • Quando iniziare la terapia insulinica? • alterazione dei profili glicemici • eccessiva crescita fetale • polidramnios inspiegato (Buchanan et al., Diabetes Care 1994; 17: 275-283) (Hadden DR, Diabet. Med. 2001; 18, 960-964)

48. Controllo glicemico: insulina • L’insulina dovrebbe essere aggiunta alla terapia dietetica se i profili glicemici risultano alterati per oltre il 50% particolarmente se associati a eccessiva crescita fetale e/o poliamnios. • Somministrare insulina dopo almeno 14 gg di dieta! • Le pz che mostrano livelli di glicemia a digiuno piu’ elevati sono quelle che in genere necessitano di insulina per ottenere un controllo metabolico adeguato! • Insulina umana Pronta! • Il dosaggio deve essere conforme ai profili glicemici della paziente allo scopo di ottenere un controllo metabolico più rapido possibile: a tutt’oggi non è stata stabilita una dose standard o un regime insulinico particolare per il GDM.

49. Management: terapia insulinica Le pazienti con livelli di glicemia su sangue capillare compresi tra 95 e 104 mg/dl trattate con la sola dieta hanno una più alta incidenza di LGA (28,6%) rispetto a quelle trattate con insulina (10,3%).(Langer et al., Diabetes 1991; 40 Suppl 2: 186-190) L’adattamento della terapia insulinica in donne con GDM in relazione al monitoraggio della glicemia post-prandiale, piuttosto che preprandiale, migliora il controllo glicemicoeriduce il rischio di ipoglicemia neonatale (21% vs 3%), macrosomia (42% vs 12%) e taglio cesareo (36% vs 12%).(De Veciana et al., N Engl J Med. 1995 Nov 9;333(19):1237-41) Il controllo della dieta in donne con GDM mediante la misurazione della glicemia postprandialea 2 ore (vs 1-h PPG) non modifica il rischio di taglio cesareo (30% vs 24%, ns) e di macrosomia (10,6% vs 7,5%, ns), ma è associato con un maggiore utilizzo di insulina (40% vs 28%, p < 0,05).(Weisz et al., J perintol. Dec. 2004) L’incidenza di macrosomia potrebbe essere ridotta mantenendo il valore della glicemia post-prandiale, ad 1 ora,al di sotto di 130 mg/dl senza aumentare l’incidenza di neonati SGA. (Combs et al., Diabetes Care. 1992 Oct;15(10):1251-7)

50. Management: terapia insulinica • Evitare l’uso di ipoglicemizzanti orali. • La glibenclamide (glyburide) è un alternativa clinicamente efficace alla insulino terapia. (Langer et al.,N Engl J Med. 2000 Oct 19;343(16):1134-8) (Jovanovic L,Drugs 2004 64 (13):1401-1417)