缓释制剂的设计、评价与应用

缓释制剂的设计、评价与应用 蒋学华四川大学华西药学院

引言 药物制剂的发展第一代：膏、丹、丸、散第二代：片剂、胶囊、注射剂第三代：缓释剂型第四代：靶向药物传输系统第五代：应答式药物传输系统第六代：基因治疗传输系统药物传输系统（drug delivery system,DDS）是通过制剂技术影响药物体内过程，满足临床用药要求的给药形式。 DDS 临床药学与药事管理学系

药物传输系统发展 临床药学与药事管理学系

引言 中国药典（2010年版）定义：缓释制剂(sustained release)系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的依从性的制剂。控释制剂（controlled release）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著地增加患者依从性的制剂。 • 控、缓释制剂的主要区别在于缓释制剂是按时间变化先多后少的非恒速释放，而控释制剂是按0级速率规律释放，即其释药是不受时间影响的恒速释放，可以得到更为平稳的血药浓度，峰谷波动更小，直至基本吸收完全。临床药学与药事管理学系

引言 文献中常见controlled、sustained- release，但USP（美国药典），EP（欧洲药典）对缓控释制剂无严格区分，美国FDA和USP将其统称为extended-release。临床药学与药事管理学系

引言 SFDA-CDE的观点：控释制剂:广义上控释制剂被界定为通过制剂技术控制药物释放速率或释放部位的制剂。这种意义上的控释制剂实际上包括了缓释制剂、靶向制剂、迟释制剂等。广义的控释制剂系指一大类制剂，与普通制剂（常释制剂）相对应，因此不涉及具体品种的命名。缓释制剂 (extended release)为调释制剂的一类，与速释制剂(immediate-release)相对应，比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2，能显著提高服药依从性或治疗效果的制剂。在2006年以前，国内将缓释和控释制剂分别命名，目前统一称为缓释制剂。临床药学与药事管理学系

缓控释制剂的临床意义 缓释制剂研究开发目标 • 使血药浓度平稳，降低峰谷波动，提高用药的安全性与有效性 • 减少服药次数，提高顺应性 • 有时可减少用药的总剂量临床需求 • 晚期癌症病人镇痛 • 硝酸酯类药耐受 • 时间依赖性抗生素 • 减轻不良反应临床药学与药事管理学系

按制备方法，缓释制剂可以分为： • 骨架型是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合等特定工艺制成的固体制剂。按骨架材料的不同分为：不溶性骨架片蜡质骨架片亲水凝胶骨架片（亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素（HPMC）是使用最广泛的骨架材料） • 膜控型是指通过包衣膜来控制和调节药物释放速率和行为的一类释药系统。包衣片包衣小丸 • 渗透泵型渗透泵型缓释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种释药系统。按结构分为：单芯渗透泵片（Unitary-core osmotic pumps）多芯渗透泵片（Multilayer-core osmotic pumps）胶囊型渗透泵（Capsule-based osmotic pumps）临床药学与药事管理学系

缓释制剂设计、评价与应用 • 1、缓释制剂的设计 • 2、缓释制剂的释放度评价 • 3、缓释制剂的非临床药动学评价 • 4、缓释制剂临床药动学评价 • 5、缓释制剂的生物利用度评价 • 6、缓释制剂的体内外相关性评价 • 7、缓释制剂的应用临床药学与药事管理学系

1、缓释制剂的设计 • 1.1缓释制剂设计的药动学基础 • 药物t 1/2与缓释制剂的设计 • 生物利用度问题 • 血药浓度波动问题 • 1.2 缓释制剂设计的生物药剂学基础 • 消化道运动与缓释制剂的设计 • 药物吸收部位与缓释制剂的设计 • 药物吸收速度与缓释制剂的设计 • 1.3 剂量设计临床药学与药事管理学系

1.1缓释制剂设计的药动学基础 临床药学与药事管理学系华西药学院临床药学研究中心

1.1缓释制剂设计的药动学基础 Cmax A B C Tmax 临床药学与药事管理学系

1.1缓释制剂设计的药动学基础 临床药学与药事管理学系

1.1缓释制剂设计的药动学基础 Css =K0 / KV 临床药学与药事管理学系

1.1缓释制剂设计的药动学基础 k ka kr Xa X Ds Elimination Release Absorption Fig Pharmacokinetics model for type I extended-release preparation 临床药学与药事管理学系

药物t 1/2与缓释制剂的设计 1.1缓释制剂设计的药动学基础尽管在缓释制剂开发研究中，硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片2.6mg的控释片；而安定半衰期长达32h，USP也收载有缓释制剂产品；卡马西平（t1/2 =36h）、非洛地平（t1/2 =22h）等半衰期长的药物也做成了缓释制剂。通常，t1/2很短如＜1h，或很长如＞24h的药物不适宜制备缓释制剂。临床药学与药事管理学系

缓释制剂的生物利用度问题 1.1缓释制剂设计的药动学基础缓释制剂中药物被吸收的限速步骤应是药物的释放，而不是药物的透膜过程。因此，与释药速率相比，药物的吸收速率应该快得多，即： Ka »Kr。对于一些吸收很快的药物（Ka »0.25h-1），如果缓释制剂的Kr在0.17～0.25 h –1之间，则可有适宜的生物利用度；而Kr  0.17h-1，则生物利用度将很差。对于吸收慢的药物（Kr »Ka），则难于制备生物利用度高的缓释制剂。 • 保证药物制剂具有适宜的生物利用度是口服缓释制剂研制的条件之一，也是不易达到的难点之一。临床药学与药事管理学系

缓释制剂的血药浓度波动问题 1.1缓释制剂设计的药动学基础 • 普通制剂的血药浓度波动是通过将日剂量分为多次给予的方法解决。 • 缓释制剂的血药浓度波动是通过药物释放速度的控制来控制吸收速度与药物体内消除速度达到近似平衡的方法解决。 • 在保证充分吸收的基础上，保证血药浓度波动小是缓释制剂设计的关键所在，也是难点之一临床药学与药事管理学系

消化道运动与缓释制剂的设计 1.2 缓释制剂设计的生物药剂学基础胃以全胃性的慢紧张性收缩和以波形向前推进的蠕动两种运动方式，使胃内容物向幽门方向推进。通常，药物口服后在胃内滞留0.5～3h。小肠以节律性分节运动、蠕动运动和粘膜与绒毛的运动三种运动方式使肠内容物向大肠方向推进。从十二指肠、空肠到回肠，内容物通过的速度依次减慢。通常，药物口服后在小肠通过的时间约6～10h。 • 进入消化道的药物处于运动的状态是口服缓释制剂设计时需要考虑的问题之一。临床药学与药事管理学系

药物吸收部位与缓释制剂的设计 1.2 缓释制剂设计的生物药剂学基础 • 胃滞留制剂 • 肠黏附制剂 • …… • 消化道长约25英尺(7.62米)，药物在其中不同部位的吸收状况与停留时间将影响药物的生物利用度。药物吸收具有广泛的部位是口服缓释制剂应用的条件之一。 • 例：***在胃内吸收，设计为24小时给药一次的缓释药制剂时，生物利用度低。此时，需采用胃内滞留技术以保证在吸收部位的药物释放。临床药学与药事管理学系

药物吸收速度与缓释制剂的设计 1.2 缓释制剂设计的生物药剂学基础 • 通常，药物口服后在胃内滞留0.5～3h；在小肠通过的时间约6～10h；结肠运行时间约1-60h 不等。药物制剂在消化道中平均运行时间约为24h。 • 若药物在小肠吸收，则缓释制剂应在给药后9～12h内被吸收。假设缓释制剂在9～12h内应吸收给药剂量的80％～95％，则它的吸收半衰期约为3～4 h，即吸收速率常数在0.17～0.25 h -1。 • 进入消化道的药物被吸收的速度与制剂中药物的释放速度相匹配是口服缓释制剂设计时需要考虑的问题之一。临床药学与药事管理学系

1.3 缓释制剂的剂量设计 缓释制剂的剂量，一般根据普通制剂的剂量决定。如普通制剂一天给药四次，每次50mg，制成一天给药二次的缓释制剂，一般每次剂量为100mg。如欲得到理想的血药浓度时间曲线，缓释制剂的剂量应该应用药物动力学参数，根据需要的治疗血药浓度和给药间隔设计。临床药学与药事管理学系

缓释制剂设计、评价与应用 • 1、缓释制剂的设计原理 • 2、缓释制剂的释放度评价 • 3、缓释制剂的非临床药动学评价 • 4、缓释制剂临床药动学评价 • 5、缓释制剂的生物利用度评价 • 6、缓释制剂的体内外相关性评价 • 7、缓释制剂的应用临床药学与药事管理学系

2、缓释制剂的释放度评价 • 2.1 释放度的定义 • 2.2 释放度测定结果的影响因素 • 2.3 释放度测定的一般要求 • 2.3 释放度的均一性与重现性临床药学与药事管理学系

2.1 释放度的定义 释放度是指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂在规定溶剂中释放的速度和程度。释放度是一种模拟口服缓释制剂在胃肠道中崩解、释放的体外试验方法，是评价口服缓释制剂质量的重要指标。临床药学与药事管理学系

2.2 释放度测定结果的影响因素 • 试验因素释放介质的种类；释放介质的量与测定中的挥发；搅拌条件；温度；取样位置与取样时间；溶入介质的气体的去除；释放液的过滤与滤膜的吸附；释放介质中药物浓度的测定方法； …… • 产品因素辅料和胶囊壳干扰　临床药学与药事管理学系

2.2 释放度测定结果的影响因素 如：释放介质的量要求满足漏槽条件（Sink condition），即：释放（溶出）介质量应超过使药物溶解达饱和所需量。通常，溶出介质量是使药物溶解达饱和所需量的5-10倍。USP要求药物溶出/释放的介质中浓度应低于饱和浓度的1/3。新药开发研究中，通常要求进行药物在选定介质中，37℃条件下的溶解度，计算出适宜的介质体积。讨论：漏槽条件的生理学解释？（吸收过程的膜限速与溶出/释放限速）如：释放液的过滤： • ＜0.8μm微孔滤膜滤过； • 时间在30秒内。注意微孔滤膜的吸附、对照液的滤过、微孔滤膜的预处理与选择等。例如：小规格制剂－非那雄胺片(5mg、1mg)，吸附损失可达5％～15％不等】临床药学与药事管理学系

2.2 释放度测定结果的影响因素 如：取样要求应在仪器开动的情况下取样，自6杯中完成取样，时间应在1分钟以内；取样位置：第一法应在转篮的顶端至液面的中点，并距溶出杯内壁10mm处; 第二法应在桨叶顶端至液面的中点，并距溶出杯内壁10mm处; 第三法应在桨叶顶端至液面的中点，并距溶出杯内壁6mm 处。如：释放液温度要求杯中溶出介质的温度保持在37 ℃ ±0.5℃，并应使用0.1 分度的温度计，逐一在溶出杯中测量，六个溶出杯之间的差异应在0.5 ℃之内。临床药学与药事管理学系

2.3 释放度的一般要求 • 缓释/控释制剂通常希望在消化道不同pH条件下有相同或相似的药物释放规律，因此，需要在不同pH条件的介质中进行释放规律考察。【介质为缓冲液，应调节pH值至规定pH 值±0.05之内】临床药学与药事管理学系

2.3 释放度的一般要求 • 释放规律研究时的取样时间应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放百分率要求达到90%以上。 • 产品质量控制时至少选出3个取样时间点，第一点为开始0.5～2小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释（一般＜30%）；第二点为中间的取样时间点(4～6h)，用于确定释药特性（一般为约50％）；最后的取样时间点（7～10h），用于考察释药是否基本完全（一般＞75％）。控释制剂，除以上3点外，还应增加2个取样时间点。临床药学与药事管理学系

2.3 释放度的一般要求 • 释放规律研究时，测定时间点和结束时间点的设定一般为15、30、45、60、90、120 min，3、4、5、6、8、10、12、24 h。结束时间：当连续两点溶出率均达85％以上且差值在5％以内时，试验则可提前结束。【普通速释制剂与肠溶制剂一般为5、10、15、30、45、60、90、120 min，此后每隔1h直至6h 止。肠溶制剂在pH 1.2 介质中考察时间为2h】【测定溶出曲线时，如每次取样量超过溶出介质总体积的1%时，应补足体积或计算时加以校正。】临床药学与药事管理学系

☆取样时间（Ch.P2005版二部） 临床药学与药事管理学系

2.3 释放度的一般要求 ☆均一性：考察同一批号供试品6片/粒测定的6组释放度在各取样时间点的释放数据均一性（以质量标准中取样时间点的结果为主）。 ☆重现性考察试验是至少对三批，每批6片/粒产品的批与批间药物释放度的重现性。临床药学与药事管理学系

2.3 释放度的一般要求 例奥美拉唑缓释胶囊溶出曲线 pH 6.0磷酸盐缓冲液临床药学与药事管理学系

2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较的f2因子法式中Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度。如果两条溶出曲线完全一致，根据公式计算： f2=50×lg(100)=100；如果一批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有：f2=50×lg{[1+（1/n）]-1/2×100}=－0.001≈0。因此，通常认为：f2为50-100，两制剂释放行为相似。临床药学与药事管理学系

2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较的f2因子法 • ƒ2 因子计算时的时间点确定参比制剂在15 ～ 30 min 内平均溶出率达85％以上：比较15、30 和45 min 三个时间点。参比制剂在30 min 至结束时间内平均溶出率达85％以上(控缓释制剂80％以上)：以参比制剂平均溶出率达85％ (控缓释制剂为80％ ) 的时间点为Ta，比较1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta 和Ta 四个时间点的两者平均溶出率。临床药学与药事管理学系

2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较的f2因子法 • ƒ2 因子计算时的时间点确定参比制剂在结束时间内平均溶出率未达85％( 缓控释制剂未达80％ )：以参比制剂在结束时间点平均溶出率的85％的时间点作为Ta，比较1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta 和Ta 四个时间点。如：参比制剂在pH 1.2 溶出介质中2 h 的溶出率为76％，即以溶出率为64.6％的时间点作为Ta( 假设为98 min)，比较24.5、49、73.5 和98 min 时两者的平均溶出率。临床药学与药事管理学系

2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较控缓释制剂－仿制参比制剂在结束时间内平均溶出率达80％以上：对应于参比制剂平均溶出率分别为30％、50％和80％三个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±10％；或ƒ2 因子大于50。参比制剂在结束时间内平均溶出率为50％～80％：对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率为1/2 时所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±8％；或ƒ2 因子大于55。参比制剂在结束时间内平均溶出率未达50％：对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率为1/2 时所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±6％；或ƒ2 因子大于61。临床药学与药事管理学系

2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较普通速释制剂与肠溶制剂－仿制参比制剂在15 min 以内平均溶出率达85％以上：仿制制剂在15 min 以内平均溶出率也达85％以上；或15 min 时，仿制制剂与参比制剂平均溶出率的偏差小于±15％。参比制剂在15 ～ 30 min 平均溶出率达85％以上：对应于参比制剂平均溶出率分别为60％和85％两个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±15％；或ƒ2 因子大于42。临床药学与药事管理学系

2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较普通速释制剂与肠溶制剂－仿制参比制剂在30 min 内平均溶出率未达85％：满足以下任何一个条件仍可判定为相似。 (1) 参比制剂平均溶出率在“结束时间”内达85％以上，对应于参比制剂平均溶出率分别为40％和85％两个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±15％；或ƒ2 因子大于42。 (2) 参比制剂平均溶出率在结束时间内为50％～ 85％，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2 所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±12％；或ƒ2 因子大于46。 (3) 参比制剂平均溶出率在结束时间内未达50％，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2 所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±9％；或ƒ2 因子大于53。临床药学与药事管理学系

2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较生产过程有变更事项的制剂原制剂在15 min 内平均溶出率达85％以上：处方变更后制剂在15 min 内平均溶出率也达85％以上；或15 min 时两者平均溶出率的偏差小于±10％。原制剂在15 ～ 30 min 平均溶出率达85％以上：对应于原制剂平均溶出率分别为60％和85％两个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±10％；或ƒ2 因子大于50。临床药学与药事管理学系

2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较生产过程有变更事项的制剂原制剂在30 min 内平均溶出率未达85％：只要满足以下任何一个条件仍可判定为相似。 (1) 原制剂的平均溶出率在结束时间内达85％以上，对应于原制剂平均溶出率分别为40％和85％两个时间点，两者平均溶出率的偏差小于±10％；或ƒ2 因子大于50。 (2) 原制剂平均溶出率在结束时间内为50％～85％，对应于最终时间点和原制剂在最终时间点平均溶出率1/2 所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±8％；或ƒ2 因子大于55。 (3) 原制剂平均溶出率在结束时间内未达50％，对应于最终时间点和原制剂在最终时间点平均溶出率1/2 所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差小于±6％；或ƒ2 因子大于61。临床药学与药事管理学系

实例：奥美拉唑缓释胶囊 • 制备： • 奥美拉唑为原料，与作为基质的药用载体如亲水性骨架材料和疏水性骨架材料(单硬脂酸甘油酯或硬脂酸聚乙二醇)按一定组分构成一起制备而成。 • 不同pH缓冲液及纯水中释放度考察： • pH1.0磷酸缓冲液 • pH7.4 磷酸缓冲液 • pH6.8 磷酸缓冲液 • pH6.0 磷酸缓冲液 • H2O 临床药学与药事管理学系

实例：奥美拉唑缓释胶囊 pH1.0缓冲液中耐酸性测定奥美拉唑缓释制剂在酸液中释放量检查三种奥美拉唑缓释制剂在酸液中均保持良好的耐酸性。临床药学与药事管理学系

实例：奥美拉唑缓释胶囊 pH 7.4 f2(A): 64.3 f2(B): 47.6 临床药学与药事管理学系

实例：奥美拉唑缓释胶囊 H2O f2(A): 20.8 f2(B): 18.9 临床药学与药事管理学系

缓释制剂的设计、评价与应用

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