FARMACOVIGILENTA

1. FARMACOVIGILENTA DEFINITII, PRINCIPII SI REGLEMENTARI

2. DEFINITII(I) 1. Farmacovigilenta= Depistarea, evaluarea sistematica, intelegerea si prevenirea reactiilor adverse sau a altor probleme legate de medicamente (vaccinuri si imunomodulatori); 2. Abuzul de medicamente = nu se aplica 3. Consumator = persoana care nu face parte din personalul medical, de ex. pacient, avocat, prieten sau cunostinte, parinte, copii ai pacientului. 4. Data internationala de nastere a unui medicament (DIN): data primei autorizatii de punere pe piata pentru un medicament, acordate detinatorului de punere pe piata (DAPP) in orice tara din lume.

3. DEFINITII (II) 5. Data europeana de nastere a unui medicament (DEN) = data primei autorizatii de punere pe piata pentru un medicament, acordate detinatorului de punere pe piata (DAPP) in UE. 6.Document al unei companii cu infomatii esentiale (DCIE) = document intocmit de DAPP care pe langa informatii privind siguranta contine si indicatii privind, dozele, farmacologia. 7. Document al unei companii privind siguranta (DCIS) = toate informatiile relevante referitor la siguranta medicamentului continute in DCIE, elaborat de catre DAPP.

4. DEFINITII (III) 8. Eveniment advers (experienta adversa sau reactie adversa [EA]): orice manifestare nociva aparuta la un pacient sau participant la un studiu clinic caruia I s-a administrat un medicament si care nu are neaparat legatura cauzala cu tratamentul respectiv (art. 2 (m) Directiva 2001/20/CE). EA poate consta din orice semn nefavorabil si neintentionat (ex. o constatare anormala de laborator, simptom sau boala asociata in timp cu utilizarea unui medicament (in legatura sau nu cu medicamentul) 9. Medicamentul: • orice substanta sau combinatie de substante prezentate ca avand proprietati pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om sau, • orice substanta sau combinatie de substante care poate fi folosita sau administrata la om fie pentru restabilirea, corectarea sau modificarea functiilor fiziologice prin exercitarea unei actiuni farmacologie

5. DEFINITII (IV) 10. Raport beneficiu – risc = o evaluare a efectelor terapeutice pozitive ale medicamentului comparativ cu riscurile legate de utilizarea medicamentului (art. 695 (29) Legea 95/2006) 11. Raportul periodic actualizat referitor la siguranta (RPAS) = raport periodic care contine inregistrarile la care se refera art (816) al Legii 95/2006 si art. 24 (3) al Regulamentului 726/2004 12. Reactie adversa la medicamentsau Reactie adversa (RA) sau Reactie adversa suspectata (la medicament) = un raspunsnociv si nedorit, care apare la utilizarea unui medicament in doze, utilizat in mod normal la om pentru profilaxia, diagnosticarea sau tratamentul bolii sau pentru restabilirea, corectarea ori modificarea unor functii fiziologice (art. 695 (10) Legea 95/2006)

6. DEFINITII (V) 13. Raport individual al cazului privind siguranta = un document care furnizeaza informatia cea mai cuprinzatoare in legatura cu un caz individual, disponibila la un anumit moment dat. 14. Reactie adversa grava = reactie adversa care se finalizeaza cu deces, pune viata pacientului in pericol, necesita spitalizare sau prelungirea spitalizarii, provoaca un handicap ori o incapacitate importanta sau de durata ori provoaca anomalie congenitala sau defect de nastere (art. 1 (12) Directiva 2001/83/EC) 15.Reactie adversa neasteptata = orice reactie adversa a carei natura, severitate sau rezultat nu corespunde cu informatiile din RCP.

7. DEFINITII (VI) 16. Reactie adversa listata = o reactie adversa a carei natura, severitate, specificitate si rezultat corespund informatiilor din DCIS. 17. Reactie adversa nelistata = o reactie adversa care nu este in mod specific cuprinsa ca efect advers suspectat in DCIS; 18. Raport spontan sau notificare/semnalare spontana = o comunicare nesolicitata, adresata de catre personalul sanitar sau consumator unei companii, autoritati competente sau altei organizatii (ex. OMS, Centrul Regional, Centrul de Control al Intoxicatiilor), care trebuie sa indeplineasca urmatoarele 3 conditii: - sa descrie una sau mai multe reactii adverse aparute la pacient; - pacientul sa nu fi primit unul sau mai multe medicamente; - reactiile adverse sa nu derive din studiu sau orice alta schema organizata de colectare a datelor.

8. DEFINITII (VII) 19. Riscuri in legatura cu utilizarea medicamentului = orice riscin legatura cu siguranta, calitatea sau eficacitatea unui medicament cu privire la sanatatea pacientului sau sanatatea publica si orice risc sau efecte nedorite pentru mediul inconjurator (art. 1 ()- Directiva 2001/83/CE) 20. Sistemul de management al riscului = trebuie sa cuprinda un set de activitati de farmacovigilenta si interventii destinate sa identifice, sa caracterizeze, sa previna sau sa reduca la minimum riscurile in legatura cu un medicament, inclusiv evaluarea eficientei acestor interventii (art. 34 Regulamentul CE 1901/2006)

9. DEFINITII (VIII) 21. Studiu clinic = orice investigatie efectuata asupra subiectilor umani pentru a descoperi sau confirma efecteleclinice, farmacologice si/ sau alte efecte farmaco-dinamice ale unuia ori mai multor medicamente pentru investigatia clinica si/sau pentru a studia absorbtia, distributia, metabolismul si eliminarea unuia sau mai multor medicamente pentru investigatia clinica in vederea evaluarii sigurantei si/sau eficacitatii lor; se refera la studiul realizat intr-un centru unic ori in centre multiple, in una sau mai multe tari. 22. Studiu din perioada post-autorizare = orice studiu efectuat cu respectarea conditiilor din RCP sau alte conditii mentionate de APP sau in conditii normale de utilizare

10. DEFINITII (IX) 23. Surse solicitate pentru rapoartele individuale de caz = sunt reprezente de sisteme organizate de colectare a datelor, care includ studii clinice, registre, programe de utilizare a anumitor pacienti, alte programe de sustinere a pacientului si gestionare a bolii, supravegherea pacientilor, servicii de sanatate sau colectarea de informatii despre eficacitatea sau complianta pacientului. 24. Activitatea suplimentara de reducere la minim a riscului = activitatea de reducere la minim a riscului, utilizata pentru a reduceposibilitatea de aparitie a unor reactii adverse sau a severitatii acesteia si care nu este o activitate de rutina.

11. DEFINITII (X) 25. Risc identificat = intamplare nedorita pentru care exista dovada adecvata a unei asocieri cu medicamentul implicat. 26. Risc semnificativ identificat, Risc semnificativ potential, Lipsa unei infomatii semnificative = risc identifict, un risc potential sau lipsa unei informatii care pot avea impact asupra raportului risc-beneficiu al medicamentului sau care pot avea implicatii asupra sanatatii publice. 27. Lipsa unei informatii = informatie despre siguranta medicamentului care nu este disponibila la momentul depunerii Planului european de management al risculu (PMR-E) si care reprezinta o limitare a datelor de siguranta in ceea ce priveste prognoza sigurantei medicamentului pe piata.

12. DEFINITII (XI) 28. Risc potential = intamplare nedorita, pentru care exista o oarecare suspiciune a unei asocieri cu medicamentul implicat dar pentru care aceasta asociere nu a fost confirmata; exemple: - probleme de siguranta non-clinica, care insa nu au fost observate sau rezolvate in studiile clinice; - evenimente adverse observate in studii clinice sau epidemiologice, la care magnitudinea diferentei dintre parametrul urmarit si grupul comparator (placebo sau subsnta activa, sau grupul neexpus) ridica o suspiciune, care insa nu este suficient de marcata incat sa sugereze o relatie de cauzalitate;

13. - un semnal care apare intr-un sistem de raportare spontana a reactiilor adverse; - un eveniment cu asociere cunoscuta cu alte medicamente din aceeasi clasa sau a carui aparitie poat fi de asteptat ca urmare a proprietatilor medicamentului. 29. Sistem de management al riscului (SMR)= set de activitati de farmacovigilenta si masuri destinate identificarii, caracterizarii, prevenirii sau reducerii la minim a riscurilor asociate cu medicamentele, inclusiv evaluarea eficientei acestora (art. 34 al Regulamentului nr. 1901/2006/CE privind medicamentele de uz pediatric) 30. Reducerea la minim a riscului (RMR)= set de activitati utilizate pentru a reduce posbilitatea aparitiei unei reactii adverse sau a severitatii acestora.

14. DEFINITII (XII) 31. Farmacovigilenta de rutina = activitti de farmacovigilenta care trebuie intreprinse pentru toate medicamentele, asa cum se mentioneaza in Regulamentul nr. 726/2004/CE si Legea nr. 95/2006, Titlul XVII – Medicamentul. 32. Activitati de rutina pentru reducerea la minim a riscului atentionarile si informatiile continute in RCP si prospect si utilizarea cu atentie a etichetarii si ambalarii, care au ca scop reducerea probabilitatii de aparitie a unei reactii adverse sau a severitatii acesteia. 33. Problema de siguranta = risc semnificativ identificat, risc semnificativ potential sau lipsa unei informati semnificative.

15. DEFINITII (XIII) 34. Populatia tinta = pacientii care pot fi tratati cu un medicament in concordanta cu indicatia/indicatiile si contraindicatia/contraindicatiile din RCP

16. EVALUAREA SI RAPORTAREA INFORMATIEI REFERITOARE LA SIGURANTA, CATRE AUTORITATILE COMPETENTE (I) Colectarea şi prelucrarea informaţiilor de siguranţă • Informaţiile privind siguranţa pot proveni din diferite surse si pot fi transmise catre I.N.C.D.M.I. „Cantacuzino” direct, prin telefon, poştă sau e-mail. • Personalul I.N.C.D.M.I. „Cantacuzino” este obligat să colecteze şi să transmită informaţiile de siguranţă referitoare la medicamentele I.N.C.D.M.I. „Cantacuzino” catre PCFV. • Informatiile de siguranţă pot fi legate de: - Evenimente adverse - Lipsa efectului terapeutic (eficacitatii) - Erori de medicaţie - Utilizare off-label - Utilizarea în timpul sarcinii / alăptării - Utilizarea gresita, abuz şi supradozaj - Reclamaţii de calitate

17. EVALUAREA SI RAPORTAREA INFORMATIEI REFERITOARE LA SIGURANTA CATRE AUTORITATILE COMPETENTE (II) Sursele de informaţii privind siguranţa pot fi:- personalul medical - medici, asistente medicale, farmacisti- pacienti Distribuitorii si alti parteneri contractuali- reclamatiile de calitate- personalul I.N.C.D.M.I. „Cantacuzino”- autorităţile de sănătate- literatura de specialitate

18. EVALUAREA SI RAPORTAREA INFORMATIEI REFERITOARE LA SIGURANTA CATRE AUTORITATILE COMPETENTE (III) Personalul I.N.C.D.M.I. „Cantacuzino”, cu excepţia PCFV • Atunci când informaţiile de siguranţă sunt primite direct sau prin intermediul unui apel telefonic, personalul trebuie sa se asigure ca cel putin urmatoarele informatii sunt colectate: numele medicamentului, date de identificare a pacientului (initiale, varsta, sex), date de identificare a raportorului si descrierea evenimentului. Se poate utiliza Anexa 1 – Formularul pentru raportarea spontana a reactiilor adverse la medicamente. Formularul completat se transmite PCFV.Atunci când informaţiile privind siguranţa sunt primite prin poştă sau e-mail, acestea trebuie să fie transmise PCFV.Toate informatiile legate de siguranţa medicamentelor I.N.C.D.M.I. „Cantacuzino” trebuie să fie raportate la PCFV prin fax (+40 21 306 93 02) sau e-mail (valex@cantacuzino.ro). • Intervalul de timp in care informatia privind siguranta trebuie adusa la cunostinta PCFV este: • 24 ore de la prima luare la cunostinta • 48 ore pentru informatia de urmarire

19. METODOLOGIA DE SUPRAVEGHERE A REACTIILOR ADVERSE POST-VACCINALE INDEZIRABILE (RAPI) (I) Un aspect particular il reprezinta raportarea conform metodologiei RAPI, elaborata si revizuita periodic de Ministerul Sanatatii. Reactiile adverse post-vaccinale indezirabile ( RAPI ) sunt cuprinse in HG 589/2007, cu raportare pe “fisa unica de raportare caz de boala transmisibila” in 5 zile de la depistarea cazului suspect/confirmat. Metodologia RAPI descrie reactiile adverse care trebuie raportate raportate daca sunt asociate temporal cu imunizarea. Acestea includ toate acele evenimente care apar in primele 4 saptamani dupa administrarea vaccinului.

20. METODOLOGIA DE SUPRAVEGHERE A REACTIILOR ADVERSE POST-VACCINALE INDEZIRABILE (RAPI) (II) • Depistarea si declararea, investigarea, analiza datelor si a masurilor corespunzatoare intreprinse, precum si evaluarea supravegherii RAPI fac parte integranta din Programul National de Imunizari al Ministerului Sanatatii. • Raportarea unei RAPI sau a unui cluster de RAPI este urmata de o investigatie epidemiologica. I.N.C.D.M.I. „Cantacuzino” colaboreaza cu medicul epidemiolog, Autoritatea de sanatate publica judeteana, Institutul de sanatate publica si Centrul pentru prevenirea si controlul bolilor transmisibile in investigarea reactiei adverse raportate.

21. STUDII CLINICE Evenimentele adverse sunt colectate din momentul semnarii consimtamantului informat de catre pacient si pana la ultima vizita din studiu sau la sfarsitul perioadei de urmarire a evenimentului advers, asa cum este specificat in protocol. Colectarea informatiei se poate face pe Anexa 2 – Formular de raportare a reactiei adverse grave neasteptate suspectate sau pe un formular similar al OCC.

22. COLECTAREA INFORMAŢIILOR PRIVIND SIGURANŢA, DIN LITERATURA DE SPECIALITATE Cautarea in literatura de specialitate se realizeaza prin cautari saptamanale in PubMed (US National Library of Medicine). I.N.C.D.M.I. „Cantacuzino”este înregistrat in baza de date disponibile public PubMed cu ID-ul de e-mail: roinfluenza@cantacuzino.ro.Criteriile de căutare sunt deja create şi salvate saptamanal în PubMed.Termenii de căutare includ denumirea comerciala şi denumirea comuna internationala a medicamentului. Deasemenea, I.N.C.D.M.I. „Cantacuzino” este abonat la principalele publicatii de specialitate din Romania. Avand in vedere faptul ca I.N.C.D.M.I. „Cantacuzino” este DAPP si pentru vaccinuri, saptamanal PCFV executa cautari de rapoarte de reactii adverse si pe urmatoarele site-uri: www.cdc.gov (Centers for Disease Control and Prevention) www.ecdc.europa.eu (European Centre for Disease Prevention and Control) www.who.int (World Health Organization)

23. REVIZUIREA CAZURILOR RAPORTATE IN LITERATURA DE SPECIALITATE (CAUTARE IN PUBMED) (I) Instructiuni generale:• Cautarea saptamanala trebuie să se facă numai pe rezumate.• Dacă rezumatele lipsesc, trebuie cautat textul integral pentru preluare.• Articolele de interes din căutările săptămânale vor fi salvate pentru includerea cazurilor in RPAS. Activitatile legate de cautarea in literatura pe PubMed se desfasoara astfel: 1. Revizuirea rezultatelor cautarii pentru următoarele detalii:- medicament şi substanţa activa- reactie adversa- interacţiune- farmacocinetica- utilizare în timpul sarcinii / alăptării- utilizarea gresita, abuz şi supradozaj- utilizarea în grupe speciale de pacienţi (de exemplu, copiii, persoanele în vârstă, etc.)

24. REVIZUIREA CAZURILOR RAPORTATE IN LITERATURA DE SPECIALITATE (CAUTARE IN PUBMED) (II) - lipsa efectului terapeutic- eroare de medicatie- utilizare pe termen lung- suspiciune de transmitere a unui agent infecţios- date preclinice de siguranţă- utilizare off-label- indicatii terapeutice noi- alte date privind siguranţa Notă: se pot obtine date referitoare la siguranta legate de medicamentele I.N.C.D.M.I. „Cantacuzino” laolalta cu alte medicamente ale altor DAPP.  2. Se ia în considerare cautarea medicamentului respectiv în titlul sau oriunde în textul articolului, cu excepţia sectiunii de referinţe si bibliografie:- Data şi anul publicării - dacă data si luna nu sunt disponibile, se ia in considerare anul publicarii.- Evenimente / reacţii adverse şi informaţii de siguranţă - Opinia autorului sau opinia raportata despre caz

25. REVIZUIREA CAZURILOR RAPORTATE IN LITERATURA DE SPECIALITATE (CAUTARE IN PUBMED) (III) 3. Se exclud următoarele din evaluarea în continuare a cautarilor:- rapoarte de studiu in vitro- studii metodologice / studii de supraveghere / studii de farmacoeconomie, inclusiv studii de calitatea vietii (QoL)- studiile la animale, cu excepţia cazului în care conţin informaţii de siguranţă noi cu privire la utilizarea la oameni.  4. Se evalueaza respectarea criteriilor minime pentru un caz valid:- Un raportor identificabil- Un pacient identificabil- O reacţie adversă (diagnostic şi / sau simptome)- Un medicament suspectat 5. Evaluarea cazului conform PSO-FV-004

26. REVIZUIREA CAZURILOR RAPORTATE IN LITERATURA DE SPECIALITATE (CAUTARE IN PUBMED) (IV) 6. Salvarea şi redenumirea cazurilor raportate in literatura- in cazul în care este disponibil numai rezumatul, se copiaza fiecare rezumat intr-un fisier word si se salveaza cu numele <medicament>/saptamana <xx>/rezumat cu detalii despre autor - se descarca textul articolului ca fisier pdf (dacă este cazul).- se salveaza în folderul Literatura/ saptamana <xx>/<medicament>.- daca articolul are un singur autor, denumirea fisierului se compune astfel: nume autor initiale prenume_zz LLL aaaa - dacă există mulţi autori ai articolului, denumirea fisierului se compune astfel: nume autor initiale prenume et al_zz LLL aaaa. 7.Se introduc detaliile cautarii saptamanale in literatura în "Log cautare literatura”, fisier xls pastrat in format electronic.  8.Cazurile se introduc in baza de date conform PSO-FV-009 9. Raportarea catre autoritatile competente – se face conform PSO-FV-004

27. FORMULARE DE RAPORTARE(vezi anexele) Anexa 1 – Formular pentru raportarea spontana a reactiilor adverse la medicamente. Anexa 2 – Formular de raportare a reactiei adverse grave neasteptate suspectate Anexa 3 – Formular CIOMS

28. REFERINTE Legea 95/2006, cu modificarile si completarile ulterioare HCS 13/2007 referitoare la aprobarea Ghidului privind procedura care trebuie urmata de detinatorii autorizatiei de punere pe piata in desfasurarea activitatilor de farmacovigilenta HCS 14/2007 privind aprobarea Ghidului privind cerintele pentru sistemele de farmacovigilenta, monitorizarea conformitatii si inspectiile de farmacovigilenta HCS 24/2007 referitoare la aprobarea Ghidului privind procedura care trebuie urmata de catre autoritatile competente in desfasurarea activitatii de farmacovigilenta Volumul 9A din “Rules Governing Medicinal Products in the European Union: Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use, September 2008”. Directiva 2001/83/EC, cu modificarile si completarile ulterioare

29. PRODUSELE INCDMI-CANTACUZINO