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第九章 核酸的降解 与 核苷酸代谢

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  1. 第九章 核酸的降解 与 核苷酸代谢

  2. 核酸和核苷酸的分解代谢 • 核苷酸的生物合成

  3. 核苷酸的生物功能 1.合成核酸,核酸的结构单位。 2.多种生物合成的活性中间物:糖原合成的UDPG等。磷脂合成的CDP-乙醇胺、CDP-二脂酰甘油及CDP胆碱等。SAM、PAPS等等。 3.生物能量的载体:ATP及其它NTP。 4.腺苷酸是重要辅酶(NAD、NADP、FAD、CoA)的组成成分。 5.参与代谢调控与信号转导:cAMP、cGMP等。

  4. 第 一 节 核酸和核苷酸的分解代谢

  5. 核酸与核苷酸的降解 • 嘌呤碱的分解代谢 • 嘧啶碱的分解代谢

  6. 一、核酸与核苷酸的降解 食物中的核酸,经肠道酶系降解成各种核苷酸,再在相关酶作用下,分解产生嘌呤、嘧啶、核糖、脱氧核糖和磷酸,然后被吸收。 吸收到体内的嘌呤和嘧啶,大部分被分解,少部分可再利用,合成核苷酸。 人和动物所需的核酸无须直接依赖于食物,只要食物中有足够的磷酸盐,糖和蛋白质,核酸就能在体内正常合成。

  7. 食物核蛋白 胃酸 核酸(RNA,DNA) 蛋白质 核糖核酸酶 胰核酸酶 脱氧核糖核酸酶 氨基酸 (磷酸二酯酶) 单核苷酸 胰肠核苷酸酶 (磷酸单酯酶) 磷酸 核苷 核苷酶 碱基 戊糖 (磷酸戊糖)

  8. 核 酸 酶 核酸酶的分类: 核糖核酸酶(RNase) 脱氧核糖核酸酶(DNase) • 根据对底物的 专一性分为 非特异性核酸酶(S1) (水解单链DNA或RNA) 核酸内切酶 核酸外切酶 • 根据切割位点分为

  9. p p p p p p p p 核酸外切酶对核酸的水解位点 B B B B B B B B 5´ OH 3´ 牛脾磷酸二酯酶( 5´端外切5得3) 蛇毒磷酸二酯酶( 3´端外切3得5)

  10. p p p p p p p p p p 核酸内切酶对核酸的水解位点示意图 Pu A Py Pu Py Py G C A U 5´ OH 3´ 枯草杆菌RNase DNaseI RNaseA RNaseT1 RNaseT2 Pu :嘌呤 Py:嘧啶

  11. 核苷酸酶 (磷酸单脂酶) • 水解核苷酸,产生核苷和磷酸。 • 非特异性磷酸单酯酶:能水解磷酸基在戊糖2’、3’、5’的核苷酸。 • 特异性磷酸单酯酶: 只能水解3’核苷酸或5’核苷酸(3’核苷酸酶、5’核苷酸酶) • 水解腺苷酸,产生腺嘌呤和磷酸戊糖 腺苷酸酶(E.coli) 腺嘌呤核苷酸 腺嘌呤+戊糖-5-磷酸

  12. 核 苷 酶 • 核苷磷酸化酶:广泛存在,反应可逆。 核苷磷酸化酶 核苷+磷酸 碱基+戊糖-1-磷酸 • 核苷水解酶:主要存在于植物、微生物中,只水解核苷,不可逆。 核苷水解酶 碱基 + 核糖 核苷 + H2O

  13. 二、嘌呤碱的分解代谢 • 嘌呤核苷酸的结构 GMP AMP

  14. A脱氨酶 黄嘌呤氧化酶 G脱氨酶 腺嘌呤 鸟嘌呤 黄嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 嘌呤分解途径 尿酸 尿酸氧化酶 O OH O 尿囊素酶 尿囊素 H2N NH2 H2N N 尿囊酸 C C C C O C C C C OH N HO HO N N N 尿囊酸酶 脲酶 乙醛酸+尿素 4NH3+CO2

  15. 不同生物分解嘌呤碱的终产物 排尿酸动物:灵长类、鸟类、昆虫、排尿酸爬虫类 排尿囊素动物:哺乳动物(灵长类除外)、腹足类 排尿囊酸动物:硬骨鱼类 排尿素动物:大多数鱼类、两栖类 排NH3和CO2:某些低等动物 植物分解嘌呤的途径与动物相似,产生各种中间 产物(尿囊素、尿囊酸、尿素、NH3)。 微生物分解嘌呤类物质,生成NH3、CO2及有机酸 (甲酸、乙酸、乳酸等)。

  16. 嘌呤核苷酸代谢紊乱 • 痛风症:血中尿酸正常值为2~6mg% ,含量超过8mg%时,尿酸盐结晶沉积于软组织、软骨及关节等处,而导致关节炎、尿路结石及肾脏疾病。 • 原因: • 先天性代谢疾病,嘌呤合成过量。为原发性痛风 • 肾脏疾病引起的肾功能衰退,尿酸排泄减少。 • 血液及肿瘤病人体内核酸大量分解。 • 长期大量摄入富含核酸的食物。

  17. 痛风症的治疗机制 O H O H C 别嘌呤醇 N N N N C N N N - N 尿酸 次黄嘌呤 黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 腺嘌呤 鸟嘌呤 机制:别嘌呤醇与次黄嘌呤结构相似,是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂,其氧化产物别黄嘌呤可以牢固地结合在黄嘌呤氧化酶的活性中心上,抑制酶的活性,从而减少尿酸的产生,达到治疗痛风的目的。二者又叫“自杀作用物”。

  18. 三、嘧啶碱的分解代谢 嘧啶核苷酸的结构

  19. 嘧啶碱主要在肝脏分解。 • 嘧啶分解产物-丙氨酸和-氨基异丁酸可随尿排出或继续分解利用。

  20. 胞嘧啶 胸腺嘧啶 NH3 尿嘧啶 β-脲基异丁酸 二氢尿嘧啶 H2O H2O CO2 + NH3 β-氨基异丁酸 β-丙氨酸 肝 丙二酸单酰CoA 甲基丙二酸单酰CoA 尿素 乙酰CoA 琥珀酰CoA TCA 糖异生 TCA

  21. 胞嘧啶 O HO C NH3 CH2 H2O CH2 O H2O O H2O O H2N NADPH NADP+ HO C C C H2N CH β-丙氨酸 H2N CH2 CH2 H2N C CH C CH2 C CH2 O O N N N O H H H 二氢尿嘧啶 β-脲基丙酸 尿嘧啶 CO2+NH3 O O C HO HN CH3 H2O CH C CH3 CH- H2N C CH2 O C CH2 N O O N H H2O HO H C 二氢胸腺嘧啶 β-脲基异丁酸 CH-CH3 NADPH NADP+ CH2 H2N 嘧啶分解代谢途径 β-氨基异丁酸 胸腺嘧啶

  22. 第二节 核苷酸的合成代谢

  23. 从头合成途径:用氨基酸、一碳单位、二氧化碳和磷酸核糖等简单物质原料,经一系列酶促反应,合成嘌呤或嘧啶核苷酸的途径。从头合成途径:用氨基酸、一碳单位、二氧化碳和磷酸核糖等简单物质原料,经一系列酶促反应,合成嘌呤或嘧啶核苷酸的途径。 补救合成途径:利用体内游离的碱基(嘌呤、嘧啶)或核苷作原料,经过简单反应过程,合成核苷酸的途径。

  24. 一、嘌呤核苷酸的合成代谢 二、嘧啶核苷酸的合成代谢 三、脱氧核糖核苷酸的合成

  25. 一、嘌呤核苷酸的生物合成 1、嘌呤碱合成的元素来源 CO2 甘氨酸 天冬氨酸 甲酰基 (一碳单位) 甲酰基 (一碳单位) 谷氨酰胺 (酰胺基)

  26. 2、嘌呤核苷酸的从头合成 合成部位: 在胞液中进行,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官,其次是小肠和胸腺,而脑、骨髓则无法进行此合成途径。 合成途径: 首先合成IMP,由IMP合成AMP和GMP。

  27. AMP GMP AMP ATP PP-1-R-5-P (磷酸核糖焦磷酸) R-5-P (5-磷酸核糖) 磷酸核糖 焦磷酸激酶 谷氨酰胺 酰胺转移酶 谷氨酸 H2N-1-R-5´-P (5´-磷酸核糖胺) 在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下 IMP

  28. ① 磷酸核糖酰胺转移酶 ② GAR合成酶 ③ 转甲酰基酶 ④ FGAM合成酶 ⑤ AIR合成酶

  29. IMP的合成要点: 1、在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环。 2、PRPP是重要的中间代谢物,是5-磷酸核糖的活性供体。它不仅参与两类核苷酸的从头合成,而且还参与补救合成。 3、PRPP合成酶和酰胺转移酶为关键酶。

  30. AMP和GMP的生成 (AMPS) ①AMPS合成酶 ③IMP脱氢酶 ②AMPS裂解酶 ④GMP合成酶

  31. ATP和GTP的生成 激酶 激酶 AMP ADP ATP ATP ADP ATP ADP 激酶 激酶 GMP GDP GTP ATP ADP ATP ADP

  32. 嘌呤核苷酸从头合成 能量消耗 1、IMP的合成消耗5个ATP, 6个高能磷酸键。 2、AMP或GMP的合成又消 耗1个ATP。

  33. 3、嘌呤核苷酸的补救合成 核苷磷酸化酶 嘌呤+R-1-P 嘌呤核苷+Pi 核苷磷酸激酶 嘌呤核苷+ATP 核苷酸+ADP 磷酸核糖转移酶 嘌呤核苷酸+PPi 嘌呤+PRPP 腺苷激酶 AMP 腺嘌呤核苷 ATP ADP

  34. 补救合成的生理意义 • 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 • 体内某些组织器官,如脑、骨髓等只能进行补救合成。因此对于这些组织,补救合成具有重要的意义。如Lesch-Nyhan综合症(自毁容貌综合症)。

  35. 4、嘌呤核苷酸合成的调节 原则:满足需求,防止供过于求。 相互调整,维持ATP与GTP浓度平衡 调节方式: 反馈调节-AMP,GMP,IMP等反馈抑制 交叉调节-ATP促进GMP生成 GTP促进AMP生成 关键酶: PRPP合成酶受AMP,GMP,IMP等调节 酰胺转移酶受AMP,GMP等调节

  36. _ _ _ R-5-P IMP + ATP + _ 腺苷酸代 琥珀酸 AMP ADP ATP + IMP GTP GMP GDP GTP _ XMP + ATP 嘌呤核苷酸从头合成的调节 反馈调节 腺苷酸代 琥珀酸 AMP ADP ATP PRPP合成酶 酰胺转移酶 PRPP PRA GMP XMP GTP GDP _ _ 交叉调节

  37. 影响嘌呤核苷酸生物合成的因素 能量 :ATP/ADP,抑制关键酶活性。 反馈调节:嘌呤环合成第一步是限速步骤,腺苷酸(AMP、ADP、ATP)和鸟苷酸(GMP、GDP、GTP)抑制该酶活性。 补救合成和从头合成相互制约 抗代谢物的影响:6-巯基嘌呤、氮杂丝氨酸、氨基喋呤等。

  38. 嘌呤核苷酸的抗代谢物 • 是 是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。主要以竞争性抑制阻断嘌呤核苷酸的合成代谢,从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛,由此,这些抗代谢物具有抗肿瘤作用。

  39. 抗代谢物-嘌呤类似物: 主要有6-巯基嘌呤(6-MP)等。 化学结构与次黄嘌呤核苷酸相似。 作用:抑制从头合成 抑制补救合成(抑制HGPRT)

  40. 嘌呤类似物: O H S H C C H N H C N N C N H C C C H H C C C H N N N N 次黄嘌呤 6-巯基嘌呤(6-MP) O H S H C C H N H N C N C N H C C C H H C C C H P O P N O N N N C H C H 2 O 2 O O H O H O H O H 次黄嘌呤核苷酸 6-巯基嘌呤核苷酸

  41. 抗代谢物-氨基酸类似物: • 主主要有氮杂丝氨酸等。 • 化化学结构与Gln相似。 • 可作用:可干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中作 用,从而抑制嘌呤核苷酸的合成。

  42. 氨基酸类似物: N H 2 C H 2 H N C H 2 谷氨酰胺 C C H C O O H 2 O N H 2 C H ' O 2 C H 氮杂丝氨酸 + N N C C H C O O H 2 O N H 2 C H C H 2 2 C H + N 6-重氮-5-氧正亮氨酸 N C C H C O O H 2 O

  43. 抗代谢物-叶酸类似物: • 主主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤(MTX)等。 化学结构与叶酸相似。 作用:能竞争性抑制二氢叶酸还原酶, 使叶酸不能还原成FH2和FH4。由 此嘌呤合成原料一碳单位得不到 供应,从而抑制嘌呤核苷酸的合 成。

  44. 叶酸类似物: NH N H2N 四氢叶酸 NH COOH N N NH H O COOH OH NH N H2N 氨蝶呤 NH COOH N N NH H O COOH NH NH N H2N 氨甲蝶呤 (MTX) NH COOH N N NH O COOH NH CH3

  45. C N C 4 5 3 6 C C 2 1 N 二、嘧啶核苷酸的合成代谢 1、嘧啶碱合成的元素来源 Gln Asp CO2

  46. 2、嘧啶核苷酸的从头合成 合成部位: 主要在肝细胞胞液中进行 合成过程: 首先合成UMP, 由UTP合成CTP, UMP转变为dUMP后,再合成dTMP。

  47. Gln+ HCO3- 2ATP 氨基甲酰磷酸合成酶II 2ADP+Pi Glu +氨基甲酰磷酸 在Asp与PRPP参与下,脱水环化、转移脱羧生成 UMP UTP CTP UDP dTMP dUDP dUMP

  48. 氨基甲酰磷酸合成酶I、II的区别

  49. O HO C CH2 O O 天冬氨酸 H2O Pi CH C HO C NH2 H N COOH H N CH2 CH2 2 NH2 C C CH O O P C CH 二氢乳 清酸酶 天冬氨酸 转氨甲酰酶 N O O N COOH COOH H 氨基甲酰磷酸 H 二氢乳清酸 氨甲酰天冬氨酸 嘧啶核苷酸从头合成途径 二氢乳清酸 脱氢酶 NAD+ NADH+H+ O O CO2 PPi O PRPP H N H N H N 磷酸核糖 转移酶 O 脱羧酶 N COOH O N O N COOH H R - 5 ' - P R - 5 ' - P 乳清酸 尿嘧啶核苷酸 (UMP) 乳清酸核苷酸 (OMP)