Psychotropes

1. Psychotropes CAROLE MERCIER, PHARMACIEN CH PAU Le 26 octobre 2010

2. Classification des psychotropes 2

3. Les neuroleptiques

4. Définition • Famille pharmacothérapeutique de substances psychotropes réduisant la production psychotique • Etat psychotique aiguë • Ex: Bouffée délirante • Etat psychotique chronique • Ex: Schizophrénie • Schizophrénie : 1% de la population

5. Physiopathologie de la Schizophrénie : Voies dopaminergiques Manque de dopamine Apathie, isolement, indifférence Excès de dopamineHallucinations, délires, angoisses motricité extrapyramidale motricité extrapyramidale motricité extrapyramidale Apathie, isolement, indifférence Apathie, isolement, indifférence Apathie, isolement, indifférence Hallucinations, délires Hallucinations, délires

6. Classification chimique (1) • NL1G: Neuroleptiques de première génération = antipsychotiques conventionnels • Phénothiazines : chlorpromazine LARGACTIL  (1952) • Butyrophénones : halopéridol HALDOL  • Benzamides : amisulpride SOLIAN  • Thioxanthènes : flupenthixol FLUANXOL  • NL2G: Neuroleptiques de deuxième génération = antipsychotiques atypiques 1990 : • Clozapine LEPONEX  • Olanzapine ZYPREXA  • Risperidone RISPERDAL , • Aripiprazole ABILIFY ,

7. Classification pharmacologique (2) • Neuroleptiques sédatifs • Type levomépromazine NOZINAN®, cyamémazine TERCIAN® • Sédatifs à dose faible, actifs à doses très fortes sur les productions délirantes, inactifs ou presque sur le caractère déficitaire. • Neuroleptiques polyvalents (antiproductifs) • Halopéridol • Actifs contre les productions psychotiques, dans les délires, hallucinations • Indiqués chez les schizophrènes paranoïdes • Neuroleptiques désinhibiteurs (antidéficitaires) • Amisulpride SOLIAN®

8. Mécanisme d’action (1) Plasticité neuronale • A court terme: action par les neuromédiateurs sur les récepteurs • NL: Antagonistes récepteurs D2 • Antipsychotiques atypiques: Antagonistes récepteurs D2 et 5HT2a • Aripiprazole = Agoniste partiel • A long terme: régulation de l’expression génique → démontré sur le cortex préfrontal pour les NL2G • Action sur les facteurs de transcription  modifications de synthèse des facteurs neurotrophiques, des récepteurs, …  modifications fonctionnelles de circuits corticaux

9. Voies dopaminergiques motricité extrapyramidale Manque de dopamine  Apathie, isolement, indifférence Excès de dopamine Hallucinations, délires, angoisses Voies dopaminergiques motricité extrapyramidale motricité extrapyramidale motricité extrapyramidale Apathie, isolement, indifférence Apathie, isolement, indifférence Apathie, isolement, indifférence Hallucinations, délires Hallucinations, délires Axe hypothalamo-hypophysaire : inhibition synthese de prolactine Zone area prostrema : stimulation des centres du vomissement

10. les neuroleptiques bloquent les récepteurs dopaminergiques synapse dopaminergique neuroleptiques Influx nerveux Influx nerveux dopamine Récepteur post-synaptique dopamine

11. Mécanisme d’action Inhibition de la voie mésolimbique Diminution des symptômes positifs Inhibition de la voie mésocorticale Diminution des symptômes négatifs Inhibition de la voie nigrostriale Effets extrapyramidaux = dyskinésie mouvements brutaux, rapides, involontaires, contractures musculaires, tremblements Axe hypothalamo-hypophysaire sécrétion de prolactine gynécomastie, galactorrhée

12. Antipsychotiques atypiques antagonisent les récepteurs 5HT2a, sérotoninergiques moindres effets extrapyramidaux, moins d’effets endocriniens MAIS prise de poids, syndrome métabolique : hyperglycémie, hyperlipidémie Ex ZYPREXA®

13. Indications (1) • Etats psychotiques chroniques • Schizophrénies • Principale indication • Rapidement efficaces en quelques heures (voie IV) à quelques jours sur l ’angoisse et l’agitation • Efficace en 4 à 6 semaines sur les hallucinations, l’incohérence et le délire • Plus inconstamment efficaces en quelques mois sur les symptômes déficitaires (neuroleptiques désinhibiteurs) • Délires paranoïaques • Neuroleptiques anti-productifs • Psychoses hallucinatoires chroniques • Neuroleptiques anti-productifs

14. Indications (2) • Urgence psychiatrique : agitation psychique et motrice (délai d’action rapide : 20-60 min) • Molécules dites sédatives (ex: cyamémazine = LARGACTIL®) • Administration per os, ou IM lorsque le voie orale n’est pas possible • Antipsychotiques atypiques: Trouble bipolaire • traitement des épisodes maniaques +/- prévention récidives • Olanzapine, aripiprazole, risperidone

15. Indications (3) • Antiémétique • Métoclopramide (Primpéran®), Dompéridone (Motilium®) • Action sur le centre de vomissement et sur les récepteurs périphériques • Anxiolytique, sédatif • Faibles doses: alimémazine (Théralène®), antihistaminique dérivé de la phénothiazine => « Neuroleptiques cachés »

16. Principaux effets indésirables (1) • Neurovégétatifs: phénothiazines • Ach: trouble de l’accomodation, constipation, rétention urinaire, sécheresse de la bouche (caries du collet), confusion mentale • 1: Hypotension orthostatique, tachycardie réflexe • Hypersensibilité • Allergie, photosensibilité • Hépatites cholestatiques • Leucopénie Psychiques • D2: isolement social, apathie, indifférence, état dépressif • H1: sédation Neurologiques • D2: dyskinésies bucco-linguo-faciales, syndrome parkinsonien (syndrome hyperkinétique, tremblement) Endocriniens • D2: galactorrhée, aménorrhée, impuissance, gynécomastie... • H1 et 5HT2: Prise de poids, effet orexigène

17. Principaux effets indésirables (2) • Clozapine (Leponex®) • Risque d’agranulocytose (1 % des traitements) • Granulopénie entre la 4 et 18 semaine  surveillance hémato: carnet de surveillance hebdomadaire puis mensuelle • Troubles cardiovasculaires : notamment myocardite, tachycardie, HT • Hypersalivation (peut s’accentuer la nuit)

18. Effets indésirables (3) :Le syndrome malin • Symptômes • Hyperthermie ≥ 41° C • Confusion mentale ou stupeur • Dyskinésies • Hypertonie musculaire • Désordres végétatifs : sueur, sialorrhée, tachycardie, collapsus • Complications respiratoires fréquentes et graves avec rhabdomyolyse • Traitement • Arrêt du neuroleptique • Lutter contre l ’hyperthermie • Réhydrater • Réduire l’hypertonie (benzodiazépines)  surveillance attentive de la température et plus particulièrement en cas de déshydratation

19. Effets indésirables (4) :Troubles cardiovasculaires Troubles du rythme cardiaque, arythmie ventriculaire, mort subite

20. Effets indésirables (5) :Traitement • Symptômes extra-pyramidaux • Anticholinergiques: Parkinane® (trihexyphenidyle), Lepticur® (tropatépine) • Dyskinésies aigue, syndrome parkinsonien • Inefficaces sur les dyskinésies tardives! • Hyperprolactinémie, gynécomastie • Arrêt ou diminution dose • Sécheresse bouche • SulfarlemS25® (anétholtrithione) • Prise de poids • Conseils hygiéno-diététiques +++ • Constipation • Laxatifs

21. Interactions • Sédatifs => alcool, attention à l’utilisation au cours du traitement dentaire de sédatifs, hypnotiques, anxiolytiques, anesthésiques, analgésiques opiacés • Antiparkinsoniens • Utilisation possible de la clozapine • Neuroleptiques cachés • Médicaments torsadogènes (ex: certains antiH1) • Atropiniques (antiAch) =>  sécheresse bouche • Médicaments abaissant le seuil épileptogène

22. Contre-indicationsPrécautions d’emploi • Seule contre-indication absolue commune: hypersensibilité • Phéochromocytome (risque décompensation avec certains NL) • Contre-indications des anticholinergiques • Glaucome à angle fermé, adénome prostatique • Maladie de Parkinson • Epilepsie • Maladies cardiovasculaires • Myasthénie • Allaitement • Certaines associations (cf interactions)

23. Conclusion • Neuroleptiques : • Nombreuses molécules disponibles • Nombreux effets indésirables • Pathologie chronique : observance, formes retard • Evolution : • Meilleure tolérance neurologique des antipsychotiques atypiques • Mais attention aux conséquences à long terme des effets endocrinens!!

24. Les antidépresseurs

25. Définition • Psychotropes capables de ramener à la normale une humeur dépressive • Stimulants de la fonction thymique • Synonyme : thymoanaleptique

26. Dépression • Théories biochimiques de la dépression => Altérations complexes et simultanées de différents systèmes de neurotransmetteurs •  sérotonine : humeur triste, sommeil, comportements alimentaires et sexuels •  noradrénaline : troubles végétatifs, anxiété •  dopamine : perte de la sensation de plaisir, ralentissement psychomoteur • Autres :  cortisol (hyperactivité axe hypothalamo-hypophysio-surrénalien) …

27. Classification • Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) - non sélectif: iproniazide (Marsilid®) - sélectif A: moclobémide (moclamine®) • Tricycliques et apparentés = imipraminiques Ex : clomipramine (Anafranil®), amitryptyline (Laroxyl®) • Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) Ex : fluoxétine (Prozac®), paroxétine (Deroxat®), sertraline (Zoloft®) • Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) venlafaxine (Effexor®), minalcipram (Ixel®), duloxétine (Cymbalta®) • Autres: Ex : miansérine (Athymil®), tianeptine (Stablon®), agomélatine (Valdoxan®)

28. Mécanisme d’action (1) • Inhibition de la dégradation des monoamines • IMAO = inhibiteurs de la monoamine oxydase • Inhibition de la recapture des monoamines => classification • Imipraminiques: peu sélectifs • ISRS: 5HT • IRSNa: 5HT et NA • Nombreuses hypothèses mode d’action • Au long cours: Augmentation du « turn over » des monoamines cérébrales pour tous les antidépresseurs, plasticité neuronale…

29. Mécanisme d’action (2) synapse sérotoninergique ou noradrénergique Antidépresseur => blocage recapture Influx nerveux Influx nerveux recapture Monoamine: sérotonine, noradrénaline Récepteur post-synaptique

30. Indications • Episode dépressif majeur = caractérisé d’intensité modérée à sévère Autres indications • Prévention des attaques de panique, phobies sociales • Stress post traumatique • certaines psychoses, • anorexie mentale, • troubles du sommeil, • post sevrage alcoolique ou toxicomaniaque, • troubles obsessionnels compulsifs • Non psychiatriques: Énurésie, douleurs rebelles (douleurs faciales et notamment algies temporo-mandibulaires)

31. Modalités de prescription • Délai d’action de 2 à 3 semaines • Désensibilisation des autorécepteurs (responsables du rétrocontrôle négatif) • Notion de plasticité neuronale • Evaluation de l’efficacité à 4 semaines • Traitement épisode dépressif: 2 phases • Aigue : rémission des symptômes (≈ 2 mois) • Consolidation : prévention rechutes (4 à 12 mois) • Informer le patient: • Effet non immédiat • Une amélioration ne doit pas entraîner l’arrêt du traitement

32. Effets indésirables (1) • Psychiques - risque de passage à l’acte suicidaire, - réactions anxieuses, troubles du sommeil, nervosité, - inversion de l’humeur, confusion mentale (antiach), réactivation délirante • Neurologiques - Tremblement, - dysarthrie, - épilepsie, céphalées • Neurovégétatifs - anticholinergiques (imipraminiques+++): Sécheresse de bouche (risque augmenté de caries, candidoses buccales), constipation, rétention urinaire - nausées, vomissements, diarrhée

33. Effets indésirables (2) • Cardio-vasculaires - hypotension orthostatique, - troubles de la conduction cardiaque • Métaboliques - prise de poids - avitaminose B=> stomatite, glossite, … • Autres - hyponatrémie (ISRS), - allergie, hépatites, - accidents hématologiques, - troubles sexuels,…

34. Surdosage • Accidentelle ou volontaire (suicide) • Urgence médicale • Troubles de la conduction cardiaque, choc, confusion, coma, épilepsie, dépression respiratoire • Transfert en réanimation • Pronostic sévère : mortalité +++

35. Interactions (1) • Syndrome sérotoninergique (surtout IMAO et ISRS) • Apparition brutale, simultanée ou séquentielle d’un ensemble de symptômes  hospitalisation • Psychique : agitation, confusion, voire coma • Végétatifs : hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sudation • Moteurs : tremblements, myoclonies, rigidité, hyperactivité • Digestifs : diarrhée

36. Risque crise hypertensive (IMAO, IRSNa) Sympathomimétiques: amphétaminique, décongestionnant nasal attention à l’injection d'anesthésiques locaux associés à un vasoconstricteur adrénergique (dose élevée ou injection intravasculaire accidentelle) Médicaments abaissant le seuil épileptogène Médicaments hyponatrémiants Diurétiques, AINS Millepertuis= inducteur enzymatique Contraceptifs hormonaux, AVK, immunosuppresseurs… Interactions (2)

37. Contre-indicationsPrécautions d’emploi  Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) - aliments riches en tyramine (crises hypertensives), - autres antidépresseurs, - insuffisance hépatique Tricycliques et apparentés (imipraminiques) - glaucome, adénome prostatique - infarctus du myocarde récent • Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine - hypersensibilité à l’un des produits

38. Conclusion • Antidépresseurs =>  neurotransmetteurs • IMAO et tricyliques •  non sélective monoamines • ISRS •  sélective 5HT • IRSNa •  sélective 5HT et NA • Traitement de la dépression • ISRS et IRSNa en première intention • Traitements non médicamenteux • Psychothérapie, électroconvulsivothérapie, millepertuis

39. Les anxiolytiques et hypnotiques

40. Classification  Benzodiazépines • Carbamates Ex : méprobamate (Equanil®) • Antihistaminiques Ex : hydroxyzine (Atarax®) • Autres anxiolytiques buspirone (Buspar®) étifoxine (Stresam® ) • Autres hypnotiques mélatonine (Circadin®)

41. Benzodiazépines  Plan Définition Mécanisme d’action Classification Indications Modalités de prescription Effets indésirables Surdosage Interactions médicamenteuses Contre-indications Conclusion 43

42. Définition Propriétés communes des benzodiazépines : • Action anxiolytique (tranquillisant) • Action sédative et hypnotique • Action anticonvulsivante • Action myorelaxante • Action amnésiante (amnésie antérograde) 44

43. Mécanisme d’action • GABA : Neuromédiateur inhibiteur principal du SNC 45

44. Classification (1) : en fonction de l’indication 46

45. Classification (2) : en fonction de la demi-vie Demi-vie courte midazolam (HYPNOVEL®) Apparentés : zolpidem (STILNOX®) zopiclone (IMOVANE®) • Demi-vie intermédiaire • loprazolam (HAVLANE®) • oxazépam (SERESTA®) • Demi-vielongue • clorazépate (TRANXENE®) • diazépam (VALIUM®) • flunitrazépam (ROHYPNOL®) • bromazépam (LEXOMIL®) • alprazolam (XANAX®) • lorazépam (TEMESTA®) • tétrazépam (MYOLASTAN®) • clonazépam (RIVOTRIL®) 47

46. Indications Anxiolytique, hypnotique, sédatif Antiépileptique Anesthésique Myorelaxant Prévention delirium tremens et sevrage alcoolique 48

47. Prémédication anesthésie Prémédication avant une anesthésie générale BZD per os: la veille/une heure avant une intervention Midazolam IV: prémédication au bloc opératoire Prémédication avant anesthésie locale ou régionale Au cabinet: BZD per os A l’hôpital:BZD IV, IM ou per os IM => midazolam IV => midazolam +/- opiacé; propofol 49

48. Modalités de prescription Durée la plus courte Anxiolytiques : 12 semaines max (sauf clorazépate : 4 semaines) Hypnotiques : 4 semaines max (sauf flunitrazépam : 2 semaines max, ordonnance sécurisée) Posologie la plus faible Réévaluation Diminution progressive posologie => prévoir l’arrêt dès le début de la prescription 50

49. Effets indésirables Somnolence (contre-indication à la conduite automobile et d’engin) => prévenir le patient Amnésie antérograde Absence de fixation mnésique Accompagné de désinhibition et sensibilité à la suggestion (syndrome amnésie-automatisme) Trouble de la coordination et du tonus musculaire => Chutes Troubles du comportement, effets paradoxaux Dépendance physique : tolérance, sd de sevrage 51

50. Surdosage Symptômes Dépression système nerveux central: somnolence, hypotonie  coma profond Antidote = flumazénil (ANEXATE®) Antagoniste spécifique récepteur GABA-A Ampoules de 5 ml (0,5 mg) Posologie initiale : 0,2 mg IV en 15 secondes Dose totale maximale : 1 mg 52