“Recettore”

1. “Recettore” • Corpora non agunt nisi fixata“P. Ehrlich” • Macromolecole presenti sulla cellula (*) o al suo interno (*) o frammenti cellulari

2. Il farmaco deve raggiungere il recettore in dosi adeguate (cioè terapeutiche) e per un tempo adeguato

3. Vie di somministrazione di un farmaco • Enterale: orale, sublinguale, rettale • Parenterale: endovenosa, intramuscolare, subcutanea, intrarteriosa, intracardiaca • Vie d’organo: intratecale, intrarticolare, inalatoria, topiche (cutanea), oculare, vaginale…. • Transcutanea: topica regionale o sistemica

4. Razionale per la scelta della via di somministrazione • Tipo di farmaco: alcuni farmaci sono degradati nello stomaco o metabolizzati (inattivati) dal fegato troppo rapidamente, non sono assorbiti o distribuiti (non raggiungono il proprio recettore), ect. • Patologia: acuzie vs. trattamento cronico; stato di incoscienza o coma del paziente; alterazioni metaboliche

5. Assorbimento irregolare “Onset” dell’effetto terapeutico variabile e distante nel tempo Metabolismo epatico elevato (inattivazione) prima della distribuzione Inutilizzabile nelle urgenze Facilità della somministrazione Compliace del paziente Rischio/beneficio e costi/beneficio delle vie di somministrazioneOrale

6. Costo e difficoltà della somministrazione Scarsa compliace del paziente Effetti tossici improvvisi Infezioni Embolismo Dosaggio preciso “Onset” dell’effetto terapeutico rapido Possibile in ogni stato patologico Possibile per ogni tipo e quantità (grandi) di farmaco Rischio/beneficio e costi/beneficio delle vie di somministrazioneEndovenosa

7. Time-course delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco con cinetica di ordine 1 in funzione della via di somministrazione

8. Assorbimento di un farmaco • L’assorbimento di un farmaco è il suo trasferimento dalla sede di somministrazione al torrente circolatorio • Comporta il passaggio di membrane cellulari Si distingue generalmente in: Passivo secondo il gradiente di concen-trazione (gran parte dei farmaci) Attivo ad opera di proteine trasportatrici e dipendente dall’ATP

9. Assorbimento di un farmaco • L’assorbimento secondo gradiente di concentrazione (passivo) può avvenire soltanto quando il farmaco è liposolubile, quindi non ionizzato. Poiché la gran parte dei farmaci presenta una carica positiva o negativa sulla molecola, il pH influenza lo stato di ionizzazione della molecola e quindi il suo assorbimento

11. Acidi e basi • Gli acidi deboli sono indissociati a pH acido (più idrofobi) e protonati a pH alcalino (più idrofili) e tendono ad accumularsi nei compartimenti dove il pH è più alto. • Le basi deboli sono protonate a pH acido (più idrofile) e indissociate a pH alcalino (più idrofobe) e tendono ad accumularsi nei compartimenti dove il pH è più basso.

12. Influenzano l’assorbimento….. • Flusso sanguineo nel sito di assorbimento • Superficie totale disponibile per l’assorbimento • Tempo di contatto del farmaco con la superficie assorbente

13. Influenzano l’assorbimento….. • Caratteristiche della preparazione farmaceutica possono influenzare l’assorbimento di un farmaco (es. eccipienti, granulazione, etc.)

14. Variabilità farmacocinetica di 4 preparazioni di digossina Le preparazioni farmaceutiche contenevano la stessa dose (0.25 mg/compressa) di digossina ed erano assunte dagli stessi volontari con le stesse modalità. B1 e B2 erano preparate dalla stessa ditta

15. Biodisponibilità di un farmaco • Per biodisponibilità si intende la frazione di farmaco somministrato che raggiunge il circolo sistemico

16. Time-course delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco con cinetica di ordine 1 in funzione della via di somministrazione

17. Distribuzione di un farmaco • La distribuzione di un farmaco è il suo trasferimento dal torrente circolatorio ai tessuti • E’ influenzata: • Flusso ematico • Permeabilità capillare • Struttura del farmaco • Legame con le proteine plasmatiche (albumine)

18. Flusso ematico Organo Flusso plasmatico ml/min Polmoni 2500 Rene 650 Fegato 650 Cuore 100 Cervello 350 Tess. adiposo 100 Ossa 125 Muscolo a riposo 375

19. Permeabilità capillare

20. Struttura del farmaco Tiopentale Concentrazione nel SNC IDROFILIA Ac. salicilico 30 15 60 Tempo (minuti)

21. Flusso ematico Rene Tutti i tessuti hanno la stessa avidità per il farmaco Concentrazione tissutale Cervello Tess. adiposo 3 6 Tempo (minuti)

22. Il legame farmaco-proteina plasmatica • Il farmaco interagisce con le proteine plasmatiche con legami deboli (reversibili), molecole libere di farmaco sono in equilibrio dinamico con il farmaco legato: • P+F PF

23. Il legame farmaco-proteine plasmatiche • Per alcuni farmaci (dipende dalle caratteristiche chimiche della molecola) il legame con le proteine plasmatiche è molto elevato (fino a 98%). molecole libere di farmaco sono in equilibrio dinamico con il farmaco legato: 2% 98% • P+F PF

24. Conseguenze del legame farmaco- proteine plasmatiche • La quota-parte di farmaco libero rappresenta la frazione che può distribuirsi, essere metabolizzata o escreta e reagire con il proprio recettore. • La quota-parte di farmaco legato può essere considerato un deposito di farmaco

25. Il legame farmaco-proteine plasmatiche • Così come un antagonista competitivo può spiazzare il farmaco (FA) dal suo recettore, un altro farmaco (FB) con maggiore affinità (o simile affinità) può spiazzare il farmacoA dalle proteine, aumentando la % del farmaco libero : 2% 98% • P+FA PFA • P+FA+ FB PFA+ PFB 4% 96%

26. Conseguenze dello spiazzamento del farmacoA dalle proteine plasmatiche • La quota-parte di farmaco libero rappresenta la frazione che può distribuirsi, essere metabolizzata o escreta e reagire con il proprio recettore. • Quindi, si può aumentare la tossicità del farmaco (acuta o subacuta), ma se ne diminuisce anche efficacia terapeutica per aumento del metabolismo

27. Metabolismo ed eliminazione di un farmaco • Metabolismo = biotrasformazione del farmaco in altra molecola. • Avviene essenzialmente nel fegato, ma anche altri organi (intestino, rene, polmone, ect…) possiedono enzimi biosintetici deputati al metabolismo di un farmaco • La molecola sintetizzata può essere ± attiva del farmaco somministrato • La molecola sintetizzata può essere ± tossica del farmaco somministrato

28. Fasi del metabolismo di un farmaco Alcuni farmaci subi- scono direttamente la fase II Ox, Rid, Idrol Prodotti coniugazione Farmaco Fase 1 Fase 2 Il farmaco coniugato è solitamente inattivo Fase I: il farmaco risulta attivato, inatti- vato, immodificato o più tossico

29. Fase 1 del metabolismo di un farmaco (da molecole lipofile a molecole più idrofile) • smascheramento di gruppi funzionali (-NH2 -COOH) per riduzione o idrolisi • ossidazione (introduzione di un atomo di ossigeno o un gruppo –OH) sulla molecola Questa reazione è catalizzata dal sistema dei citocromi P450

30. Citocromi P450(ossidasi miste) • Isoenzimi presenti nel reticolo endoplasmatico liscio del fegato, rene, intestino, polmone F(RH)+ O2 + NADPH + H+ F(ROH) + H2O + NADP+

31. NADPH Cyp450 reduttasi NADPH e- O2 Fe 2+ -RH Fe 2+ -RH O2 Fe 3+-RH RH H2O Fe 3+ e- Fe 3+ -RH ROH O2- NADH NADH Citb5 reduttasi b5

32. Citocromi P450 • I citocromi P450 (CYPs) sono enzimi inducibili e la induzione avviene quando uno xenobiotico si lega all’enzima e con una cinetica lenta è metabolizzato • Si “induce” così la de novo sintesi dell’enzima con un aumentato metabolismo delle molecole che sono degradate da quell’isoenzima

33. Induttori Fenobarbital Rifampicina Carbamazepina Desametasone Fenitoina Lindano, DDT Benzo(a)pirene, diossina Alcool etilico, additivi alimentari Inibitori Cimetidina Isoniazide Desimipramina Metadone Xenobiotici interferenti con i CYP450

34. Altri fattori che possono influenzare il metabolismo dei farmaci • Sesso, età, genotipo • Dieta, abitudini alimentari e di vita • Esposizione ambientale o sul luogo di lavoro a induttori/inibitori • Patologia

35. Metabolismo di fase II • Essenzialmente coniugazione (formazione di legami covalenti) con ac. glucuronico, ac. solforico, ac. acetico, aminoacidi di gruppi –OH, -NH2, -COOH. La molecola è resa così molto idrofila e quindi eliminabile

36. Eliminazione dei farmaci • Farmaci polari (o metaboliti polari): renale • Farmaci fortemente carichi e/o a peso molecolare 300-500: epatico (biliare), dopo coniugazione con ac. taurocolico, glicina, taurina • Farmaci volatili: polmonare • Cute, ghiandole salivari, sudoripare e sebacee • Importante: molti farmaci sono escreti nel latte materno

37. La clearance di un farmaco • Volume di sangue ripulito dal farmaco nell’unità di tempo (l/min) Negli anziani, nelle patologie renali ed/o epatiche, nei bambini molto piccoli e neonati la clearance di un farmaco è spesso diminuita. Va quindi valutato attentamente il rapporto rischio/beneficio

38. Il farmaco deve raggiungere il recettore in dosi adeguate (cioè terapeutiche) e per un tempo adeguato

39. Emivita di un farmaco • E’ il tempo necessario affinché la [C] plasmatica si riduca della metà dopo un’unica somministrazione del farmaco

40. Emivita di un farmaco con cinetica di ordine 1

41. A cosa serve l’emivita? Somministrando un farmco a intervalli di una emivita si ottengono minime oscillazione della concentrazione ematica intorno a quella terapeutica(stady-state)

42. Emivita • Sono necessarie circa 5-7 emivite per raggiungere lo stady-state • Sono necessarie almeno 7 emivite per ottenere il wash-out del farmaco • N.B. in alcuni casi l’effetto farmacologico può durare più a lungo (es. farmaci con meccanismi irreversibili, farmaci che interferiscono con la sintesi di proteine…..