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血红蛋白病

血红蛋白病. 一、概述. （一）定义 一组遗传性或基因突变导致生成 Hb 的珠蛋白肽链的结构或合成速率改变，从而引起功能异常所致的一种溶血性贫血。. （二） Hb 的组成、功能、种类和珠蛋白的合成. 类型 肽链 所占比例 HbA α 2 β 2 正常成人>95% HbF α 2 γ 2 正常成人<2% 为胎儿期 Hb 主要成分( 6 months: 8%

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血红蛋白病

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Presentation Transcript

  1. 血红蛋白病

  2. 一、概述 （一）定义 一组遗传性或基因突变导致生成Hb的珠蛋白肽链的结构或合成速率改变，从而引起功能异常所致的一种溶血性贫血。

  3. （二）Hb的组成、功能、种类和珠蛋白的合成 类型 肽链 所占比例 HbA α2β2正常成人>95% HbF α2γ2 正常成人<2% 为胎儿期Hb主要成分(6 months: 8% > 6 months: 1-2% 新生儿: 50-80%） HbA2 α2δ2 正常成人2%-3%

  4. 珠蛋白的基因 肽链 名称 所在染色体号 数目/每条染色体 α- 珠蛋白 α-珠蛋白基因 16号 2个 β- 珠蛋白 β- 珠蛋白基因 11号 1个 γ- 珠蛋白 Gγ- 珠蛋白基因 11号 1个 Aγ- 珠蛋白基因 11号 1个 δ- 珠蛋白 δ- 珠蛋白基因 11号 1个

  5. 2. 珠蛋白的合成过程 • 转录 • 剪接加工 • 翻译

  6. 剪接位点 剪接 处理 核糖体 翻译 转录子 β珠蛋白链

  7. 3.影响珠蛋白合成的因素 • 珠蛋白基因缺失 • 珠蛋白基因不缺失 转录突变 帽状位点突变 裂解信号改变 正常剪接位点消失，出现新的剪接位点

  8. 二、分类 • 珠蛋白肽链分子结构（一级氨基酸构成）异常或生成异常Hb：异常Hb病 • 珠蛋白肽链生成量不足或完全缺失： 地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）

  9. （一）异常Hb病 1. 命名原则 （1）英文字母：HbS、HbE、HbC （2）地名：Hb上海、Hb北京 （3） 家系名：Hb Lepore

  10. 2.分类 • 异常结构血红蛋白倾向于凝集HbS和HbC • 导致总的血红蛋白合成减少HbE和 Hb Lepore • 变异体倾向于沉积于红细胞内 不稳定血红蛋白病 下一张

  11. 最常见的Hb病 好发于非洲裔人群 β链第6位谷氨酸被缬氨酸替代 HbS多聚体形成（HbS>50%）致红细胞发生镰形改变 镰状红细胞贫血（HbS症）

  12. Normal vs Sickle Cells • With higher concentration of HbS (eg. SCD) and low oxygen levels, HbS forms polymers inside red blood cells. • HbS polymers cause red blood cells to form “sickle” shapes. • Sickle shaped red blood cells have decreased ability to travel through blood vessels which, in turn, may clog blood vessels in organs and lead to loss of tissue function. Sickle Cell Normal Cell

  13. 诊断依据 阳性家族史 外周血Hb电泳或Hb层析分析发现HbS 血细胞形态学改变 HbS与其他Hb病的双重杂合子，如Hb SC、 Hb SE、Hb SD等，其临床表现可与镰状细 胞贫血相似，统称为镰形变综合征 返回

  14. β链第6位谷氨酸被赖氨酸替代. 纯合子型 (HbC病), 轻度贫血 脾肿大. 非洲和中东地区. HbC 病血象 ：小红细胞症, 较多靶形红细胞 HbC晶体包涵物. 返回

  15. β链第26位谷氨酸被赖氨酸替代. 纯合子型(HbE 病),轻度贫血小红细胞症. 杂合子型 (携带者) 无症状. 东南亚地区多见. HbE病血象：小红细胞症, 较多靶形红细胞 返回

  16. Hb Lepore综合征 与β地中海贫血相似 形成了结构异常的血红蛋白 返回

  17. 不稳定血红蛋白病 维持血红蛋白分子稳定性特别重要 的氨基酸被替换

  18. （二）地中海贫血 1. 类型 α-地贫 ：正常α-珠蛋白合成减少的Hb病 β-地贫：正常β-珠蛋白合成减少的Hb病 αβ-地贫：正常αβ-珠蛋白合成均减少的Hb病

  19. 2.α-地中海贫血 （1）发病机制 • α-珠蛋白基因缺失（90%为该原因） • α-珠蛋白基因突变

  20. 溶血机制 • α-珠蛋白合成减少，→β-珠蛋白过剩→聚集成β4（HbH）→不稳定，聚合形成HbH包涵体→红细胞变形性下降→停留在脾索→血管外溶血。 • 游离β-珠蛋白不稳定， • 易氧化→自由基产生增 • 加→氧化红细胞膜蛋白 • 脂质→红细胞膜结构破 • 坏→溶血。

  21. α型地中海貧血的症狀 正常人的第16對染色體帶有四個 α血紅蛋白的基因，所以严重度可分成下列四級：

  22. （2）临床特点

  23. 3.β-地中海贫血 （1）发病机制 • β-珠蛋白基因突变（90%为该原因） • β-珠蛋白基因缺失

  24. 溶血机制 • β-珠蛋白合成减少，α-珠蛋白合成正常→二者结合后，α-珠蛋白过剩→过剩的α链珠蛋白不稳定，聚集成α-珠蛋白包涵体→粘附于红细胞膜上→红细胞变形性下降→无法通过脾窦壁孔→停留在脾索→血管外溶血。 • 游离α-珠蛋白不稳定，易氧化→自由基产生增加→氧化红细胞膜蛋白脂质→红细胞膜结构破坏→溶血。

  25. β 链 减 少 α 链 聚 集 α 链 过 剩 幼红细胞异常 少数异常 红细胞存活 大多数幼红细胞在骨髓中死亡 （无效性红细胞生成） 低色素性红细胞 食物铁 含包涵体的红细胞 在脾破坏 铁吸收增加 铁负荷增加 继发性血色病 骨髓膨胀 骨 骼 变 化

  26. （2）临床特点

  27. 红细胞生成可以增加骨髓的量，并且增加骨髓存储部位的骨髓量， 如这里所见的头骨，头骨骨髓的增加可以导致头骨形状变化，“前额隆起”或额头突出

  28. 4. 实验室检查 （1）一般检查 • 血象下一张 • 骨髓象 ：增生性贫血象 • 铁代谢测定：SI、SF正常或升高 下一张

  29. 小细胞低色素性贫血 • 靶形红细胞多见（重型>10%） • 网织红细胞增加

  30. 靶形红细胞（target cell）返回

  31. （2）脆性试验 • 开始溶血正常，完全溶血率下降（<0.28%NaCl溶液）

  32. (3)抗碱Hb测定 • HbF具有比HbA更强的抗碱作用 • HbF抗碱变性作用强，没有变性存在于上清液中，HbA变性沉淀，取上清液于540nm处测定吸光度，检测出HbF的浓度。此试验也称为碱变性试验，其检测的是抗碱血红蛋白 • 除HbF外，Hb Barts和部分HbH也具有抗碱能力，需通过电泳鉴别

  33. （4）Hb电泳 • 在HbA前出现——快速异常：HbH，J，K组 • 在HbA后出现——慢速异常：HbG，D，E组

  34. pH8.6 TEB缓冲液醋酸纤维膜电泳

  35. 箭头所指处为点样点 3 和 6 为正常对照标本，1、2、4、5为病人标本 磷酸盐缓冲液(pH 6.5) 主要用于HbH和HbBarts的检出 HbH泳向（+），HbBarts则在点样点不动，而其余的血红蛋白都向（-） TEB缓冲液(pH 8.6) 适合于检出HbA、HbA2、HbS、HbC，但HbF不易与HbA分开，HbH与HbBarts不能分开和显示

  36. （5）HbA2测定 • 正常值：1.2%~3.5% • 意义： >3.5%(4%~8%) 为β-地贫轻型； 如伴缺铁，HbA2可不增加； 若>10%，为HbE； 减少见于α-地贫。

  37. （6）异丙醇沉淀试验

  38. （7）红细胞包涵体试验 • 对诊断HbH病是一简便且特异性高的方法。 • 有时HbH量少，或其他因素使Hb电泳未见HbH区带，而HbH包涵体为（++）。

  39. （8）聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）

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