1 / 22

Antivirala läkemedel

Antivirala läkemedel. Anna Martner Avd. för Infektions medicin/Klinisk virologi anna.martner@microbio.gu.se. Antiviral läkemedel. Mål: hämma virusreplikationen. Syfte: mildra symptom, förkorta sjukdomstid, bromsa eller förebygga sjukdomsutveckling. Problem: - Toxisitet

ina
Télécharger la présentation

Antivirala läkemedel

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Antivirala läkemedel Anna Martner Avd. för Infektions medicin/Klinisk virologi anna.martner@microbio.gu.se

  2. Antiviral läkemedel • Mål: hämma virusreplikationen • Syfte: mildra symptom, förkorta sjukdomstid, bromsa eller förebygga sjukdomsutveckling • Problem: - Toxisitet • - endast verksam mot aktiv infektion, ej latent • - resistens • - kombinationsterapi ofta nödvändig

  3. Vilka virus? • HIV • Influensa virus • Herpesvirus (herpes simplex, varicella-zoster, CMV) • Hepatit B, C • Respiratory syncytical virus, RSV

  4. Möjliga angreppspunkter

  5. RetrovirusRNA-virus ss+ med helikalkapsidochhölje Enzym reverst transkriptas, integras, proteas Genus TypSjukdom Lenti HIV-1, 2 AIDS Onko HTLV-1 Leukemi

  6. HIV – hämma fusion • Enfuvirtide (Fuzeon®) • Peptid, 36 a.a., motsvarar en sekvens hos glykoproteinet gp41 • Binder till virusproteinet gp41  förhindrar fusion mellan virus och cellmembran • Dyrt och subkutan injektion  ges endast till HIV-patienter med multiresistent virus (i kombination med andra anti-retroviraler)

  7. HIV – hämma fusion • Maraviroc (Selzentry®) • Binder till virusproteinet gp120  förhindrar bindning till coreceptorn CCR5, vilket gör att fusionen mellan virus och cellmembran hindras • HIV kan dock även binda till coreceptorn CXCR4, varför virustropismen måste testas innan läkemedlet kan sättas in. Primära virusisolat använder sig i allmänhet av CCR5 coreceptorn

  8. HIV – hämma reverst transkriptas • Det finns tre varianter av reverst transkriptas hämmare: • Nukleosidanaloger, ex. AZT (Retrovir®) • Nukleotidanaloger, ex. Tenofovir (Vired®) • Icke-nukleosidanaloger, ex. Ritonavir (Norvir®) • Nukleosidanalogerna och nukleotidanalogerna liknar de naturliga nukleotiderna, respektive nukleosiderna som behövs för att syntetisera det virala DNAt. Om analogerna inkorpereras i den växande DNA strängen istället för de naturliga nukleotiderna hindras fortsatt elongering. • Viralt polymeras ej lika selektivt som cellulärt polymeras • Icke-nukleosidanalogerna binder till annat ställe på reverst transkriptas enzymet  konformationsändring  sämre enzymfunktion

  9. HIV – hämma reverst transkriptas • Azidothymidine, AZT • Nucleosidanalog reverst transkriptas hämmare (NRTI) • Tymidin-analog • Första godkända HIV läkemedlet (1990-talet) • Används i kombination med andra anti-retroviraler mot HIV • Används även som singelbehanling av gravida HIV-smittade kvinnor i U-länder för att minska risken för smitta av barnet under graviditet och förlossning • Cellulära enzymer omvandlar AZT  AZT-3P • AZT-3P hindrar reverst transkriptas elongering av DNA-kedjan • Toxisk, ty hämmar även cellulära polymeras, dock med lägre effektivitet.

  10. HIV – hämma integrering • Raltegravir (Isentress®) m.fl. • Hämmar det virala enzymet integras, som integrerar det virala DNAt i värdcellens kromosomala DNA • Används i kombination med andra anti-retroviraler

  11. HIV – hämma mognad • Proteasehämmare t.ex. Ritonavir (Novir®) • Peptidomimetika, binder till viralt proteas  mognad av virus hämmas  virus kan ej infektera ny cell

  12. OrthomyxovirusRNA-virus ss- segmenteratgenommed helikalkapsidochhölje Enzym Neuroamidas Genus TypSjukdom Influensa A, B Influensa, feber, myalgi

  13. Influensa A – hämma uncoating • Amantadine, (Symmetrel®), rimantadine (Flumadine®) • Hämmar jonkanal i virus höljet  viruset får ej den sura miljö som behövs för ”uncoating” • Måste ges tidigt - främst profylax, oralt intag • Säsongsinfluensan 2009 (H3N2) samt 2009 års pandemiska (svin-)influensa (H1N1) är helt resistenta, varför dessa läkemedel ej längre rekommenderas mot influensa

  14. Influensa A,B – hämma avknoppning • Oseltamivir (Tamiflu®), Zanamivir (Relenza®) • Sialinsyra-analog som hämmar viralt neuroaminidas  virus kan ej lossna från värdcellen • Behandling och profylax mot Influensa A och B, oralt intag • Hög resistens mot Tamiflu hos vissa säsongsinfluensor, än så länge relativt låg resistens hos 2009 års pandemiska influensa (svininfluensan) H1N1. I allmänhet lägre grad av resistens mot Relenza

  15. HerpesvirusDNA-virus med kubiskkapsidochhölje Enzym DNA-polymeras, tymidinkinase DNA-polymeras, tymidinkinase DNA-polymeras DNA-polymeras Genus TypSjukdom Herpes simplex 1 och 2 Munsår, genitalablåsor Varicella-zoster Vattenkoppor, bältros CytomegaloMånga, hosimmunsup. Epstein-Barr Körtelfeber

  16. Herpesvirus – hämma DNA syntes • Nucleosidanaloger t.ex. Acyclovir (Zovirax®), Valaciclovir • Guanosin-analog • En av de mest använda antivirala medlen. Främst mot Herpes simplex infektion och för behandling av Herpes zoster. • Acyclovir – främst topical behandling. • Valaciclovir – bättre biotillgänglighet, kan ges oralt och konverteras in vivo till acyclovir • Tymidinkinas – virus enzym som monofosforolyserar Acyclovir till Acyclovir-1P. 3000 ggr effektivare än cellulärt tymidinkinas  läkemedlet är aktivast i virusinfekterade celler  låg toxisitet • Herpes simplex och Varicella zoster har tymidinkinas • Bäst effekt mot Herpes simplex virus > Varizella zoster virus > EBV > CMV

  17. Herpesvirus – hämma DNA syntes • Pyrofosfatanalog, foscarnet (Foscavir®) • Liknar difosfat • Binder till viruset DNA-polymeras och hindrar fortsatt DNA-syntes • Ges intravenöst och är endast indikerad vid CMV retinit eller resistenta herpesvirus

  18. Herpesvirus, CMV – hämma translation • Fomivirsen (Vitravene®) • Antisense oligonukleotid komplementär till 21 baser hos mRNA för en viss CMV gen  blockerar translation • Ej tillgänglig i Sverige

  19. HepadnavirusDNA-virus ss/dsmed kubiskkapsidochhölje Enzym DNA-polymeras Genus TypSjukdom OrthohepadnaHepatit B Leversjkd

  20. Hepatit B – hämma DNA syntes • Nukleosidanaloger, t.ex. Lamivudine (Epivir®) • Cystidin-analog • Hämmar Hepatit B virusets DNA-polymeras • Samma läkemedel används I högre doser mot HIV

  21. Ospecifika hämmare • Docosanol (Healip®) • - Hämmar höljebärande virus, främst använd mot Herpesvirus • - Hämmar troligen fusion mellan hölje och cellmembran • Interferon α, ex (Multiferon®) • - Hepatit B och C: • - Immunomodulerande • Ribavirin, ex (Rebetol®) • - Antiviralt medel mot Hepatit C, RSV, influenza • - delvis okänd mekansism. Hämmar virus RNA-polymeras, men verkar också minska den intracellulära polen av GTP och kan således även hämma DNA-virus

  22. Resistens • Vanligt ffa hos RNA-virus och HIV • Oftast krävs flera mutationer, men ibland räcker det med en enda • Mutationer oftast i aktivt site, men kan förekomma i target site • Vissa mutationer ger korsresistens = resistens mot flera lkm i samma grupp • Resistens mot ett lkm kan återställa känslighet mot ett annat • Resistenstestning rekommenderas före byte av behandling • Resistent virus ibland mindre virulent

More Related