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真核基因表达调控相关概念和一般规律 真核基因表达的转录水平调控 真核基因表达的染色质修饰和表观遗传调控 基因沉默对真核基因表达的调控 真核基因其他水平上的表达调控

真核基因表达调控相关概念和一般规律 真核基因表达的转录水平调控 真核基因表达的染色质修饰和表观遗传调控 基因沉默对真核基因表达的调控 真核基因其他水平上的表达调控. Contents. 2. 目录 蛋白质磷酸化 蛋白质乙酰化 激素 热激蛋白. （一）概 述. 外界环境变化时. 单细胞生物 —— 直接作出反应. 多细胞生物 —— 通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。. 细胞应答的一系列步骤 I 外界信息的“感知” II 染色质水平的基因活性调控. 细胞外信号 受体 细胞内信号蛋白. III 特定基因的表达 目标蛋白

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真核基因表达调控相关概念和一般规律 真核基因表达的转录水平调控 真核基因表达的染色质修饰和表观遗传调控 基因沉默对真核基因表达的调控 真核基因其他水平上的表达调控

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Presentation Transcript

  1. 真核基因表达调控相关概念和一般规律 真核基因表达的转录水平调控 真核基因表达的染色质修饰和表观遗传调控 基因沉默对真核基因表达的调控 真核基因其他水平上的表达调控 Contents

  2. 2 目录 蛋白质磷酸化 蛋白质乙酰化 激素 热激蛋白

  3. （一）概 述 外界环境变化时 单细胞生物—— 直接作出反应 多细胞生物——通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。

  4. 细胞应答的一系列步骤 I外界信息的“感知” II染色质水平的基因活性调控 细胞外信号 受体 细胞内信号蛋白 III特定基因的表达 目标蛋白 代谢酶基因调控蛋白细胞骨架蛋白 调节代谢调节细胞形状和运动 调节基因表达

  5. 跨膜信号转导的一般步骤 特定的细胞释放信息物质 信息物质经扩散或血循环到达靶细胞 与靶细胞的受体特异性结合 受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统 靶细胞产生生物学效应

  6. ※细胞间信息物质是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。※细胞间信息物质是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。 如生长因子、细胞因子、胰岛素等 ※第二信使(secondary messenger) 在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、IP3、cAMP、cGMP等。

  7. 受体（receptor）的定义 是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合的成分。它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。包括膜受体和胞内受体。 能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称 配体(ligand)。

  8. （二）信号传导途径

  9. 1、膜受体(membrane receptor) 存在于细胞质膜上的受体，根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体和跨膜蛋白激酶受体。

  10. 2、胞内受体(membrane receptor) 位于N端，具有转录活性 高度可变区 DNA结合区 含有锌指结构 位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录 激素结合区

  11. 配体：类固醇激素、甲状腺素等 功 能：多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。

  12. 跨膜信号传导的两种重要方式 P是磷酸化 P是磷酸化 受体偶联的G蛋白途径 酪氨酸激酶途径(PTK)

  13. 6 常见的蛋白激酶 受cAMP水平调控的A激酶 C激酶与PIP2，IP3和DAG CaM激酶及MAP激酶 蛋白质磷酸化与细胞分裂调控

  14. （1） cAMP - 蛋白激酶Ａ途径 1、膜受体介导的信息传递 A激酶（protein kinase A,PKA）： 依赖于cAMP的蛋白激酶。

  15. cAMP调控的A激酶活性

  16. 不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同： ●在肌肉细胞1秒钟之内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸（图），进入糖酵解途径而抑制糖原的合成。

  17. cAMP活化糖原磷酸化酶示意图

  18. 在某些分泌细胞，需要几个小时，激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。 CRE（cAMP response element， cAMP应答元件）是DNA上的调节区域，位于基因5’启动子区，基本序列为TGACGTCA • CRE结合蛋白(cAMP response element bound protein,CREB)

  19. cAMP信号与基因表达 cAMP 与PKA 激酶的调节亚基R结合 释放催化亚基C进而过膜 催化亚基进入核内 对底物CREB磷酸化 CREB作为转录激活因子诱发基因转录

  20. 该信号途径涉及的反应链可表示为： 激素→G蛋白耦联受体→G蛋白→激活腺苷酸环化酶→cAMP浓度上升→依赖cAMP的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录

  21. 9 （2）磷脂酰肌醇途径 PIP2→IP3+DAG IP3引起细胞质Ca2+浓度升高 PKC从细胞质转运到靠近原生质膜（细胞 膜）内侧处，被DAG和Ca2+的双重影响激活 PKC实施对丝氨酸/苏氨酸的磷酸化

  22. 磷脂酰肌醇途径

  23. 11 (3) CaM激酶 CaM,即钙调蛋白,是与钙离子结合的蛋白质 CaM激酶应答于细胞内Ca2+水平 Ca2+/钙调蛋白 未活化的 CaM激酶 活化的 CaM激酶 邻近磷酸引起的 自磷酸化 不依赖于钙的 磷酸化

  24. MAP激酶途径

  25. （4）蛋白质磷酸化与细胞分裂调控 pRb 蛋白的磷酸化与去磷酸化 控制细胞分裂的周期性

  26. CDK 活性受磷酸化 和细胞周期蛋白调控

  27. 2 目录 蛋白质磷酸化 蛋白质乙酰化 激素 热激蛋白

  28. 2、蛋白质乙酰化对基因表达的影响 （1）组蛋白的乙酰化与去乙酰化 组蛋白乙酰转移酶（HAT）：一类与转录有关，一类与核小体组装及染色质的结构有关 如：TAF II 250，p300／CBP 功能：激活基因转录 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）： 如 HDAC1和Rpd3 功能：抑制基因转录

  29. p53乙酰化对转录活性的影响 乙酰化使p53的DNA结合区域暴露，增强了DNA结合能力， 从而促进靶基因的转录 C端碱性区 +++ DNA结合区 非乙酰化 乙酰化 N端酸性区 +++

  30. p300/CBP等蛋白复合物 转录共激活子PCAF P300/CBP复合物既 能使组蛋白乙酰化， 也能使p53乙酰化 组蛋白乙酰转移酶CBP/p300蛋白

  31. 2 目录 蛋白质磷酸化 蛋白质乙酰化 激素 热激蛋白

  32. 24 激素对靶基因的影响 通过起始基因转录影响靶基因 靶细胞的细胞质受体，和激素形成复合物 经修饰的受体-激素复合物进入细胞核中， 与染色质的特定区域结合，导致基因转录的 起始或关闭 激素 受 体 激素 受 体 激素

  33. 激素受体蛋白的结构框架 中央DNA结合区：保守性极高(42%-94%) C端的激素结合区：有15%-57%同源性 N端：保守性小于15% DNA结合区 激素结合区

  34. 激素激活受体分子的机制 激素结合位点 COOH 阻遏物 转录激活区 NH2 激素、受体与顺式作用 元件的结合位点三者缺 一不可 铰链区 DNA结合区 固醇类激素 阻遏物 有活性的DNA结合区 NH2 COOH

  35. 类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程

  36. 激素－受体作用假说 （1）受体流动假说：激素－受体复合物可在膜内移动并与腺苷酸环化酶结合，激活环化酶，引起后续效应。 （2）中介物假说：激素受体与腺苷酸环化酶之间可能通过 膜脂偶联在一起。证明：去膜脂后激素的信息传递中断 （3）邻位互调假说：腺苷酸环化酶有几种不同立体构象， 激素与GTP协同作用可使这几种构象之间发生互变。

  37. 2 目录 蛋白质磷酸化 蛋白质乙酰化 激素 热激蛋白

  38. 热休克蛋白诱导的基因表达 应答元件的概念 能与某个（类）专一蛋白因子结合，从而控制 基因特异表达的DNA上游序列 e.g.热休克应答元件HSE e.g.糖皮质应答元件GRE e.g.金属应答元件MRE

  39. 热休克蛋白及相关蛋白和DNA 热激蛋白(heatshockprotein,HSP) 生物在最适温度以上，受热诱导合成的蛋白 热激因子(heatshockfactor,HSF) 控制热激蛋白表达的转录因子 热激应答元件(heatshockelement,HSE) 能与热激因子结合，控制基因特异表达的DNA 上游序列（-60bp）

  40. 热休克蛋白（HSP）诱导的基因表达

  41. 产生大量HSP70 HSP70 热休克蛋白调节的表达机制 P磷酸化HSF HSF结合HSE 三体HSF 热激 变性蛋白结合HSP70 P 热激因子循环 模板DNA 5'nGAAnnTTCnnGAAn3' 单体HSF 热激温度消失 HSP70 P P P P

  42. 38 HSF的结构 DNA结合区 HSF HSF1/2 同源区 疏水重复区 3744oC 面积大代表HSF和 mRNA结合作用强 M391K L395P 1-488 1-452 1-428 1-388 1-380 删除会导致常温下的高亲和力 维持单体构象所必需

  43. HSF的作用机理 DNA结合区 1号链与4号链作用 形成单体HSF 2 1 4 3 常温 内源拉链之间解离 蛋白质伸展成长链 形成三体HSF 热激后 1 23 4

  44. 40 小结 蛋白质磷酸化:信号传递，PKA，PKC, CaM激酶,MAP激酶,细胞分裂调控 蛋白质乙酰化:p53蛋白乙酰化 激素对基因表达的影响:激素、受体、激素 应答元件 热激蛋白对基因表达的影响:热激蛋白HSP, 热激因子HSF,热激应答元件HSE

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