Pharmacokinetics

1. Pharmacokinetics Pawitra Pulbutr B.Pharm (Hon.), M.Sc. In Pharm (Pharmacology)

2. Objectives • อธิบายถึงปัจจัยทางเคมี-ฟิสิกส์ที่มีผลต่อการส่งผ่านยาผ่านเซลล์เมมเบรน และวิธีการที่ยาผ่านเซลล์เมมเบรน • อธิบายการจับของยาเข้ากับพลาสมาโปรตีน • อธิบายหลักการดูดซึมยา วิธีการให้ยาในรูปแบบต่างๆ และปัจจัยที่มีผลต่อการดูดซึมยา • อธิบายหลักการกระจายยา ปัจจัยที่มีผลต่อการกระจายยา • อธิบายหลักการกำจัดยาออกจากร่างกาย กระบวนการกำจัดยาออกจากร่างกายทั้งการเปลี่ยนแปลงยา และการขับยาออกจากร่างกายรวมทั้งปัจจัยที่มีผลต่อการเปลี่ยนแปลงยา • อธิบายกระบวนการทางชีวเคมีที่ใช้ในการเปลี่ยนแปลงยาในร่างกายทั้งใน Phase I และ Phase II reaction • อธิบายกลไกการขับยาออกโดยไตในรูปแบบต่างๆ • มีความเข้าใจหลักการพื้นฐานของ Clinical pharmacokinetics มีความเข้าใจถึง clearance, volume of distribution และ bioavailability • สามารถใช้หลักการทาง Clinical pharmacokinetics ในการคำนวณขนาดยาที่เหมาะสมในเบื้องต้นได้

3. Pharmacokinetics What body does to the drugs Distribution Absorption กระบวนการที่ร่างกายจัดการกับยา Excretion Metabolism elimination Biotransformation

4. Locus of action “receptors” Bound free Tissue Reservoirs Free Bound Distribution Systemic circulation Absorption Free drug Excretion Bound drug metabolites Biotransformation Schematic representation of the interrelationship of the absorption, distribution, binding, biotransformation, and excretion of drug and its locus of action

5. How drugs pass the membrane? • Directly diffusion through lipid bilayer • Diffusion through aqueous pore • Carrier protein transport • Pinocytosis ( Cell drinking)

6. Henderson-Hansselbalch equation Weak base pKa = pH + log [BH+] / [B] Weak acid pKa = pH + log[AH] / [A-] Indicates whether weak acid/ base drugs can pass through lipid membrane at different pH medium.

7. Binding of drugs to plasma protein Free drug + Protein Bound drugs Active form Inactive form Plasma protein 1. Albumin 2. Alpha1 acid glycoprotein 3. Etc:- Beta globulin

8. Drug absorption Site of administration Absorption Systemic circulation/ Plasma Site of action

9. Route of administration • Oral • Parenteral…. Out of GI tract • Injection: intravenous (IV), intramuscular (IM), subcutaneous (SC), intraarterial (IA), intrathecal (IT), intraperitoneal (IP) • Sublingual (SL) • Rectal • Inhalation • Topical

10. First pass metabolism Drug degradation/ metabolism by GI enzyme GI absorption Drug degradation/ metabolism by liver enzyme Portal circulation Reduced amount of drug that reach to systemic circulation Systemic circulation

11. Oral Degradation GI tract Portal circulation Metabolism Systemic circulation First pass metabolism Pre-systemic metabolism

12. Bioavailability สัดส่วนของยาที่เข้าสู่ systemic circulation First pass metabolism or Presystemic circulation • Intestine • Liver • Reduced Bioavailability Amount of drug administered or amount of drug absorbed may (usually) not be equal to amount of drug in systemic circulation

13. Volume of distribution (Vd) The volume of fluid required to contain the total amount, Q, of drug in the body at the same concentration as that present in the plasma, Cp Vd = Q/ Cp • Vd = Apparent volume • Vd indicates drug distribution • Higher Vd…Higher drug distribution • Vd may be higher than TBW

14. peripheral plasma Low Vd peripheral plasma High Vd

15. Drug Elimination Drug metabolism Drug excretion • Major route of drug elimination • Kidney, Hepatobiliary, Lung, saliva, sweat, milk

16. Why metabolism? What for ?.... To make more water soluble substance Excretion • Major route of drug elimination • Kidney, Hepatobiliary, Lung, saliva, sweat, milk

17. Drug metabolism 1. Phase I reaction • Oxidation, Reduction, Hydrolysis • Addition of reactive groups or expose masked functional group • More chemically reactive 2. Phase II reaction • Conjugation reaction • Produced inactive and more water soluble compound

18. Drug excretion • Major excretory organ= Kidney (Via urine) • Other route= feces, milk, saliva, exhaled air Renal excretion • Glomerular filtration • Tubular secretion • Tubular reabsorption

19. Biliary excretion & Enterohepatic circulation Drugs Excrete with feces Bile Intestine Reabsorption Drug conjugate • Carrier systems • Enterohepatic circulation • Prolonged drug effect

20. Basic Clinical Pharmacokinetics Pharmacological or Toxic response Drug level in plasma/ blood Effect Dose

21. Pharmacokinetic parameter • Clearance (CL) • Volume of distribution (Vd) • Bioavailability

22. Pharmacokinetics model • Single compartment model • All parts of body are the same • Two compartment model • Central (plasma) compartment & Peripheral compartment • Multiple compartment model • Different parts of body are different

23. Single compartment model In Out Two compartment model Distribute In Out

24. Clearance (CL) อัตราการกำจัดยาใน route นั้นๆ เมื่อเทียบกับความเข้มข้นของยาในเลือด CL organ = Rate of elimination (organ) Concentration of drug in blood (C) CLsystemic = CL renal+ CL liver +CL other หน่วยของ CL = Volume / time eg. ml/min, L/hr ปริมาตรของ biological fluid ที่ถูกกำจัดยาออกไปใน 1 หน่วยเวลา

25. First order kinetics • กำจัดยา 50% คงที่ • เป็นสัดส่วนโดยตรงกับ ความเข้มข้น • ยาส่วนมาก • ที่ความเข้มข้น 25 ยาถูกกำจัด 12.5 • ที่ความเข้มข้น 50 ยาถูกกำจัด 25 • ที่ความเข้มข้น 100ยาถูกกำจัด 50 Zero order kinetics = Saturation kinetics • การกำจัดยา ปริมาณคงที่50 • ไม่ขึ้นกับความเข้มข้น • การกำจัดยาอิ่มตัว • ยาบางชนิด เช่น phenytoin, ethanol, aspirin • ที่ความเข้มข้น 50 กำจัด 50 • ที่ความเข้มข้น 100 กำจัด 50 • ที่ความเข้มข้น 200 กำจัด 50

26. At time 0; C0 = Q/ Vd At time t Drug concentration decrease by elimination; follow first order kinetics Ct = Co exp - CL/Vd x t ln Ct = ln Co - CL/Vd x t Plot Ct VS t…. Plasma concentration VS Time curve Figure 3.6 Predicted behavior of single compartment model following IV drug administration

27. ln Ct = ln Co - CL/Vd x t Y = a + bX Slope = -CL/ Vd Half-life = ระยะเวลาที่ Ct ลดลงเหลือครึ่งหนึ่ง t1/2 = 0.693/ Ke Single IV dose … No Absorption needed

28. B C • At steady state concentration (Css) • Rate of infusion = Rate of elimination • Fluctuation = การเปลี่ยนแปลงขึ้นลงของระดับยาในplasma Interval คือระยะห่างของการให้ยา/ ช่วงของการให้ยา Longer interval…More fluctuation C >B 3-5 half-life = Time to reach CSS

29. Two compartment models Ka Distribution Ke = Kmet + Kexc

30. Elimination Kinetic of diazepam elimination in man following a single dose in two compartment model Distribution

31. Bioavailability สัดส่วนของยาที่สามารถเข้าสู่ systemic circulation Fraction (F) of dose given that could reach systemic circulation Consider both Rate and Extent Available dose = F x dose ที่ได้รับจริง ที่ให้

32. Cmax Rate Extent Tmax C Extent A>C>B A & B AUC = Area under the plasma concentration time curve = Amount of drug that reach to sys. circulation

33. MTC Therapeutic concentration MEC duration onset Consider A • MEC = Minimum effective concentration • MTC = Minimum toxic concentration/ Maximum tolerated concentration

34. Design and Optimization of Dosage Regimens Target level = ระดับความเข้มข้นของยาที่ต้องการ Drugs that should design target level • Concentration - response relationship • Narrow therapeutic index • High toxicity • Effect can not be evaluated easily • To be able to determine drug level • Digoxin, Theophylline, Aminoglycosides, etc.

35. Maintenance dose (MD) ขนาดยาที่ให้เพื่อคงระดับยาให้อยู่ที่ CSS At CSS Rate in = Rate out Dosing rate = Rate of elimination CL = Rate of elimination Cp Dosing rate = CL x CSS = CL x TC Target concentration

36. Consider bioavailability, F Available dose (ที่ได้รับจริง) = Dose (ที่ให้) x F Dose (ที่ให้) = Available dose / F MD =Dosing rate = CL x CSS = CL x TC F F For intermittent dose การให้ยาเป็นช่วง เช่นทุก......ชั่วโมง MD = Dosing rate x Dosing interval (mg/hr) (hr)

37. Loading dose (LD) ขนาดยาที่ให้เพื่อให้ได้ระดับยาที่ target concentration ที่ต้องการอย่างรวดเร็ว จากVd = Q / Cp • หากCpคือTarget concentration ที่ต้องการ(desired concentration) …(ซึ่งอาจเป็น Css) • Q คือ Amount of drug ที่จะให้ target concentration ที่ต้องการ • Q = LD LD = Vd x TC การให้ loading dose ต้องคำนึงถึง Rate of administration ด้วยว่าจะก่อให้เกิด toxicityหรือไม่

38. Pharmacokinetics What did you get?