VAISTŲ SĄVEIKA GYDANT ŠIRDIES NEPAKANKAMUMĄ Prof. Petras Zabiela Kauno medicinos universitetas Kardiologijos klinika

1. VAISTŲ SĄVEIKA GYDANT ŠIRDIES NEPAKANKAMUMĄ Prof. Petras Zabiela Kauno medicinos universitetas Kardiologijos klinika 2007.03.28

2. VAISTŲ SĄVEIKOS KLASIFIKACIJA 1. Pagal naudą ir žalą pacientui 1.1. Naudinga sąveika 1.1.1. Sustiprinanti terapinį efektą 1.1.2. Mažinanti pašalines reakcijas. 1.2. Nenaudinga ar net žalinga sąveika: 1.2.1. Silpninanti terapinį efektą 1.2.2. Sukelianti pašalines reakcijas. 2. Pagal mechanizmą: 2.1. Farmakodinaminė sąveika 2.2. Farmakokinetinė sąveika. 3. Pagal sąveikos intensyvumą: 3.1. Nežymi, kliniškai nereikšminga 3.2. Žymi, kliniškai reikšminga 3.3. Stipri, kliniškai labai reikšminga ar net pavojinga gyvybei.

3. FARMAKODINAMINĖ VAISTŲ SĄVEIKA KARDIOLOGIJOJE 1. Sinergistinis (suminis s. adityvinis ar potencijuojantis) efektas (pvz., įvairių priešhipertenzinių vaistų deriniai) 2. Antagonistinis efektas (pvz., varfarinas ir K vitaminas,karvedilolis, metoprololis irsalbutamolis (ventolinas),orciprenalinas (astmopentas),fenoterolis (berotekas),tricikliai antidepresantai ir klonidinas) 3. Paradoksinis efektas (pvz., alfa- ir beta- adrenoblokatorių derinys – metoprololis irklonidinas arbaklonidinas, metildopa ir amitriptilinas)

4. FARMAKOKINETINĖS VAISTŲSĄVEIKOSMECHANIZMAI - 1 1. Vaistų absorbcijos sąveika, pvz., beta-blokatorių, digoksino, fozinoprilio konc. mažina Al turintys antacida bei metoklopramidas (cerukalis) 2. Ryšio su albuminais sąveika (pvz., lovastatinas, NPUV išlaisvina varfariną, digoksiną)

5. FARMAKOKINETINĖS VAISTŲ SĄVEIKOS MECHANIZMAI - 2 3. Ksenobiotikų (vaistų, aplinkos teršalų, maisto priedų,agrochemikalų,kosmetikos priemonių, pramoninių maistoproduktų) biotransformacijossąveika: 3.1. I-ji fazė – oksidacija, redukcija, hidrolizė(“oksigenazės”:citochromas P450,flavinmonooksigenazės, epoksidhidrolazės);II-jifazė – konjuguojami neaktyvūs junginiai su gliukurono r-tim (“transferazės”, pvz., gliutation-transferazė; “dehidro- genazės”).Sutrikus šiam procesui (Gilbert sindr.),vaistai galitapti pavojingi (pvz., irinotekanas storžarnės Ca gydyti) 3.2. Enzimų indukcija (pvz., fenobarbitalis , karbamazepinas, rifampicinas,fenitoinas, tabako dūmai + varfarinas), arbaEnzimų slopinimas (pvz., metronidazolisvarfarino atžvilgiu)

6. FARMAKOKINETINĖS VAISTŲ SĄVEIKOS MECHANIZMAI - 3 4.Genetinis citochromo P450 izoenzimų polimorfizmas: Varfarino S izomerą metabolizuoja CYP 2C9, kuris turi keletą alelių, priklausančių tautybės: - CYP 2C9*1 - CYP 2C9*2 - CYP 2C9*3 - CYP 2C9*4, CYP 2C9*5, CYP 2C9*6 – veikimas nežinomas Be to, varfariną metabolizuoja ir CYP 2C19 bei CYP 2C18 Varfarino R izomerą metabolizuoja CYP 1A2 ir iš dalies CYP 3A4

7. EFEKTYVI VARFARINO DOZĖ PRIKLAUSONUO GENŲ, KODUOJANČIŲ CYP SISTEMĄ: - Homozigotams*1/*1 savaitės dozė gali siekti 55 mg, t.y. po 8mg/d - Heterozigotams *1/*2 – 5-15 mg per savaitę, arba po 1-2 mg/d - Homozigotams *2/*2 – 4 mg per savaitę, t.y. mažiau nei 1 mg/d ! DalyA. PersonalizedMed.,2005,2(1),23

8. FARMAKOKINETINĖS VAISTŲ SĄVEIKOS MECHANIZMAI - 4 4.Sąveika išskiriant vaistus per inkstus: 4.1. Kintant šlapimo pH (antacida ↓ chinidino ekskreciją) 4.2. Mažėjant vaisto sekrecijai inkstų kanalėliuose(probenecidas + penicilinas, cefalosporinai) 4.3. Mažėjant inkstų kraujotakai (NPUV) 5. Kepenų kraujotakos sumažėjimas (propranololis +lidokainas) 6. Išsiskiriančių vaistų su tulžimi entero-hepatinis šuntavimas 7. Sąveika su P- glikoproteino “siurbliu”(pvz., rifampicinas↓ digoksino absorbciją žarnose, ciklosporinas ↓ digoksino sekreciją inkstų kanalėliuose)

9. VAISTŲ SĄVEIKOS GYDANT ŠIRDIES NEPAKANKAMUMĄYPATUMAI 1.Pacientams skiriama daug vaistų, dėl to sąveika dažnesnė ir ryškesnė 2.Vaistai vartojami nuolatos, pastoviai (galima kumuliacija etc.) 3.Sumažėjęs širdies minutinis tūris (mažėja vaisto pasiskirstymo tūris) 4.Sumažėjusi inkstų kraujotaka ir/ar funkcija 5.Sumažėjusi kepenų kraujotaka

10. CYP P450 METABOLIZUOJAMI VAISTAI - 1

11. CYP P450 METABOLIZUOJAMI VAISTAI - 2

12. VAISTŲ SĄVEIKA SU KILPINIAISDIURETIKAIS - 1

13. VAISTŲ SĄVEIKA SU KILPINIAISDIURETIKAIS - 2

14. VAISTŲ SĄVEIKA SUSPIRONOLAKTONU

15. AKF INHIBITORIŲ SĄVEIKA

16. KARVEDILOLIO SĄVEIKA

17. VAISTŲ SĄVEIKA SU KALCIO BLOKATORIAIS - 1

18. VAISTŲ SĄVEIKA SU KALCIO BLOKATORIAIS - 2

19. SĄVEIKA SU DIGOKSINU - 1

20. SĄVEIKA SU DIGOKSINU - 2

21. STIPRINA ANTIKOAGULIACINĮ VARFARINO POVEIKĮ Slopindami mikrosominius enzimus: AmiodaronasAlopurinolisCelecoxibas(Celebrex) CiprofloksacinasEritromicinasKlaritromicinas FlukanozolisOmeprazolisMetronidazolis SulfonamidaiSulfametoksazolis Slopindami žarnyno florą, gaminančią K vitaminą Aminoglikozidai, cefalosporinai, tetraciklinai (beveik visi antibiotikai) Didindami nuo K vitamino priklausomų faktorių katabolizmą: L-tiroksinas Kiti mechanizmai: Aspirinas (>1,5 g/d)NPUVFenofibratas (lipantilis) LovastatinasAndrogenai Norfloksacinas ChinidinasE vitaminas

22. SILPNINA ANTIKOAGULIACINĮ VARFARINO POVEIKĮ Indukuodami mikrosominius enzimus: Barbitūratai, karbamazepinas, rifampicinas Didindami K vitamino kiekį: Polivitaminai, maisto priedai, žalioji arbata Didindami krešėjimo faktorių sintezę: Estrogenai Kiti mechanizmai: Haloperidolis, fenitoinas, 6-merkaptopurinas

23. ANTIAGREGANTŲ SĄVEIKA

24. VAISTŲ SĄVEIKA SU AMIODARONU

25. Sąveikaujančios su krešėjimo sistema vaistažolėsSlopina trombocitų agregaciją Agurklė, vaistinė(Boragooficinalis) Ananasas, valgomasis(Ananas comosus) Paprika, vienmetė(Capsicum annum) Gvazdikėliai(Sizygium aromaticum) Ežiuolė, raudonžiedė(Echinacea purpurea) Nakviša, dvimetė(Oenothera biennis) Skaistenis, vaistinis(Tanaceum parthenium) Imbieras, tikrasis(Zingiber oficinale) Ginkmedis, dviskiautis(Ginko biloba) Ženšenis (Ginseng, Panax) Pipiras, svaigusis(Piper methysticum) Saldymedis, juodasis(Glycyrrhiza glabra) Česnakas, valgomasis(Allium savitum) Kanadinė auksašaknė(Hidrastis canadensis) Ciperžolė ilgoji, kurkuma(Curcuma longa)