Крэйг М. МакДональд , профессор и глава реабилитации, профессор педиатрии

1. Исследование естественного течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования миодистрофииДюшенна. Крэйг М. МакДональд, профессор и глава реабилитации, профессор педиатрии Университета Калифорнии. Переведено проектом МОЙМИО.

2. Представители. • Доктор МакДональд имеет консультативный комитет из представителей: • PTC Therapeutics • Acceleron / Shire • Prosensa • GSK • AVI Biopharma • Novartis • Halo Therapeutics

3. Потеря мышечных волокон при миодистрофииДюшенна Нормальная мышечная ткань

4. Мышцы в 3 года

5. Мышцы в 9 лет

6. Мышцы в 19 лет (посмертно)

7. Прогрессирование миодистрофииДюшенна

8. Тип мутаций при дистрофинопатиях • Делеции составляют большинство мутаций, большинство в регионе 45-53 экзонов • ~65-72% МДД • ~85 % МДБ • Точечные и мутации региона сплайсинга, большинство носенс мутации • ~25-30% • Дупликации, чаща в регионе 2-20 экзонов • ~5-10% • Мутации с преждевременной остановкой кодона • ~13-15%

9. Правила рамки считывания • Мутации заканчивающиеся разрушением рамки считывания― преждевременная остановка кодона― синтез нефункционального дистрофина―МДД • Мутации с сохранением рамки считывания― замена аминокислот в дистрофине― частично функциональный дистрофин― МДБ • Большинство форм МДД и МДБ следуют этим правилам

10. МДД МДБ • Отсутствие/нефункциональный дистрофин ― тяжелый фенотип МДД • Короткий/частично функциональный/уменьшение количества дистрофина― умеренный фенотип МДБ • Специфичные мутации могут приводить к вариациям фенотипа • Кореляция генотип/фенотип не превосходна и не легка • Клиническая картина и анализ дистрофина лучшие помощники в установлении прогноза и прогрессирования болезни

11. Tuffery-Giraud и соавторы, 2009, Франция • 2,411 записей, 2,084 независимых мутаций, идентифицированных у 2,046 пациентов мужского пола • правило рамки считывания сохраняется для 96% пациентов с МДД и 93% МДБ.

12. Magri и соавторы, 2011, Италия. • 320 пациентов с дистрофинопатией (205 с МДД и 115 с МДБ) • Тип мутации не влиял на клиническое развитие (стирание, дубликации, замена нуклеотида или другие микроперестановки),

13. Magri и соавторы, 2011, Италия. • 320 пациентов с дистрофинопатией (205 с МДД и 115 с МДБ) • При МДД мутации расположены в дистальных областях (дистальнейэкзона 45) независимо от их природы), более вероятно, будут связаны с более низкими уровнями IQ (p = 0.005). • При МДБ преобладают проксимальные делеции с более высокой степенью поражения сердца, чем при МДБ с дистальными делециями (p = 0.0046).

14. Daguerre и соавторы, 2009, Франция. • Небольшое исследование n=75 • А (Ранняя инфантильная МДД, 20%): тяжелые интеллектуальные и моторные нарушения; • B (классический МДД, 28%): промежуточные интеллектуальные и тяжелые моторные нарушния; • C ( чисто моторный МДД, 22%): нормальный интеллект • D (тяжелый чисто моторный МДД, 30%): нормальный интеллект

15. Daguerre и соавторы, 2009, Франция. • У пациентов Группы А были самые тяжелые дыхательные и сердечные нарушения. • Частота мутаций вверх от экзона 30 увеличивалась от группы А до D, но корреляция генотипа/фенотипа была ограничена(IQ> 71: ИЛИ 7.7, 95%CI 1.6-20.4, p 0.003). • Диагностические анализы показали, что комбинация "клиническое начало 2 года" с тяжелыми когнитивными нарушениями достоверно выявлена у пациентов группы А (чувствительность 0.93, специфичность 0.98).

16. Остеопонтин- модифицирует МДД • Мышечная дистрофия имеет идентифицированный промоторный полиморфизм гена остеопонтина (SPP1, OPN). • Величина эффекта полиморфизма OPN подобно величине эффекта лечения глюкокортикоидами. • Пациенты с МДД с общим генотипом (TT) более сильны (CQMS), быстры (10 м тест) и садятся в инвалидное кресло позже, чем пациенты с менее общим генотипом (GT, GG)

17. Генетические модификаторы мышечной дистрофии Дюшенна - Способность проникновения в суть патогенеза, и полезное воздействие на проведение клинических испытаний.Eric P Hoffman, ElenaPegoraro, и др. и FAMuSSи группы клинического испытаний CINRG Научно-исследовательский центр Генетической Медицины, Детский Национальный Медицинский центр, Вашингтон, округ Колумбия Неврология, университет Падуи, Италия (EP), Кардиология, Хартфордской больницы (ФУНТ), университет Массачусетс Амхерст (PC), Калифорнийский университет Davis (CMcD)

18. Flanigan и соавторы. 2012 • Остеопонтин SPP1 полиморфизм не воспроизведен • Новый полиморфизм описан (представленный • для публикации) • Обширный генетический скрининг генетических модификаторов проводимый на животных моделях мышечной дистрофии выявил новый ген, кодирующий скрытый TGFβ белок, как маркер мышечной патологии.

19. Flanigan и соавторы. 2012 • Лица, гомозиготных по A аллелю XXXXX гена имели на 50% снижение потери способности к передвижению, по сравнению с гетерозиготами или гомозиготами по B аллелю. • Пациенты , получавшие глюкокортикостероиды, гомозиготные по А аллелю, теряли способность ходить в 12.5 ± 3.2 лет, в сравнении с пациентами гомозиготными или гетерозиготными по В аллелю, которые теряли способность ходить в 10.5 ± 2.2 лет.

20. CINRG Естественное течение и основные периоды развития миодистрофииДюшеннаКрэйгМакДональд

21. CINRG Клинические центры

22. CINRG Отбор участников. • Критерии включения: • Мальчики в возрасте 2-4 года с подтвержденным диагнозом(полное отсутствие дистрофина при иммунофлюоресценции или иммуноблотеилиделециями в экзонах 5-60, или точечная мутация, или делеции/ ( дупликации), с нарушением рамки считывания, клиническая картина типична МДД • В возрасте 5-30 лет- соответствие приведенным критериям, или требуют документальново подтвержденных клинических симптомов тяжелой дистрофинопатии и повышение КФК> 5x от нормы и Х-сцепленный тип наследования у других родственников, отвечающих критериям, перечисленных выше. • Критерии исключения: • Заполнение возростных когорт • У пациентов, получающих стероиды, возраст потери способности к передвижению старше 16 лет • У пациентов не получающих стероиды, возраст потери способности к передвижению старше 13 лет

23. Методы • Дизайн: мультицентровое, интернациональное, продолжительное, обзорное исследование • Оценка: Проведенные в начале исследования, месяца 3, 6, 9, 12: • Анамнез / Обзор системы • Антропометрия / гониометрии • MRC MMT / изометрическая сила (CINRG CQMT) • Тестирование (Лестница 10M пешком) • Brooke / Vignos функциональная оценка • Функция легких (ФЖЕЛ, ОФВ1, ПСВ, MIP, MEP) • Связанное со здоровьем качество жизни • Продолжение оценки ежегодно, по крайней мере 5 лет • ~ 1700 человеко-лет данных, начиная с раннего детства до взрослой жизни.

24. Регистрация возраста и способности к передвижению

25. Планы • Повторное открытие регистрации для всех вновь выявленных пациентов с МДД ( возраст <5-6лет) • Финансирование NIDRR, NIAMS, PPMD

26. Кортикостероиды при дистрофии Дюшеннаимеют долгосрочные выгоды и входят встандарт медицинской помощи.

27. Схема течения миодистрофииДюшенна

28. Прием стероидов

29. Потеря функций • Потеря способности вставать из положения лежа на спине • Потеря способности подниматься по лестнице • Потеря способности подняться со стула • Потеря способности ходить (невозможность пройти 10 м) • Потеря способности поднять руку ко рту

31. Риск потери способности к передвижению в ближайшие 12-18 месяцев на основании 10 метрового теста.

32. Функциональное временное тестирование у мальчиков 4-6 лет с МДД

33. Форсированная ЖЕЛ, %

34. Кортикостероидыи деформации позвоночника • Дефлазакорт при ММД: сравнение двух различных протоколов. Нервно-мышечные расстройства. 14 (8-9) :476-82, 2004 • 0,9 мг / кг / сут • 77% в 15 лет способны передвигаться по сравнению с 0% (без стероидов) • У 16% сколиоза в сравнении с 90% (без стероидов) • 30% бессимптомная катаракта

36. Данные шестиминутного теста при естественном течении МДД

37. Данные шестиминутного теста при естественном течении МДД

38. Предпосылки потери способности вставать

39. Скорость вставания из положения лежа на спине

40. Предпосылки потери способности подниматься по ступенькам по времени вставания

41. Предпосылки потери способности к передвижению по времени вставания

42. Возможность выступать в качестве признаков потери ходьбы(PTC AtalurenTrial) • Потеря возможности стоять в исходном состоянии 14 / 30 (46.7%) потеря возможности к передвижению через 48 недель • Возможность стоять в исходном положении 1 / 144 (0.7%) потеря возможности к передвижению через 48 недель • P < 0.0001

43. Скорость подъема по ступенькам.(4ступеньки/секунды)

44. Предпосылки потери способности к передвижению по времени подъема на 4 ступеньки

45. Величина потери способности ходить определяет потерю способности к передвижению

46. Скорость в 10 минутном тесте и 6 минутный тест.

47. 6 минутный тест как предвестник потери способности к передвижению

48. 12-18 месячный риск потери способности к передвижению по данным 10 метрового теста.

50. % 6 минутный тест