G ÜNDÜZ A ŞIRI U YKULULUK ( GAU )

1. GÜNDÜZ AŞIRI UYKULULUK(GAU) Dr.İbrahim Öztura Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı & Dokuz Eylül Üniversite Hastanesi Uyku Bozuklukları ve Epilepsi İzlem Merkezi

3. tanımlar • Aşırı uykululuk • Kişilerin uyanık ve aktif olmaları beklenen zamanlarda ortaya çıkan uygunsuz ve istenmeyen uykululuk • Gündüz uykululuğu • Gündüz uyanıklık dönemi boyunca ortaya çıkan uyanık ve aktif kalmayı sürdürmede yetersizlik ICSD 2005

4. Gündüz Aşırı Uykululuk • Yakınma • Gündüz hissedilen uyku ihtiyacı • Yorgunluk ve uykululuk • Gündüz uyanıklık halinin yetersizliği (Gece yeterli süre uyunsa bile) • Uykunun olması ve istenmeyen zamanlarda bile uykuya dalma • Karışmaması gereken durumlar • Fiziksel ve duygusal yorgunluk • Motivasyon kaybı

5. Unutulmamalı • Uykunun yeterli süre ya da kalitede olmaması durumunda bunun karşılanması için ortaya çıkan fizyolojik bir gereksinim • Fizyolojik uyku yükü

6. Genel popülasyonda görülme sıklığı % 5 (Arand 2005, Bixler 1979, Lavie 1981) • Gün boyunca GAU araştırıldığında % 4 - 9 • Spesifik yaş gruplarında % 15 • Uyku-uyanıklık bozukluğu ile başvuran hastalarda % 51

7. Tanısal yaklaşım • Yetersiz uyku • Yetersiz uyku hijyeni, Jet Lag v.s. • Artmış uyku yükü • Narkolepsi, sikadien ritim bozk. v.s. • Bölünmüş uyku • OUAS, RLS, parasomniler, v.s.

8. GAU’un objektif ölçümleri • Elektrofizyolojik testler • Pupillometri • Uyarılmış potansiyel çalışmaları • Performans testleri( Wilkinson Vigilance Test) • Ambulatuar monitörleme teknikleri • Actigraphy • Multiple Sleep Latency Test(MSLT) • Çoklu uyku başlangıç testi • Maintenance Wakefulness Test(WMT) • Uyanıklığın sürdürülmesi testi

9. Aşırı Uykululuk • Fizyolojik uykululuk, • Biyolojik uyku yükü • Değerlendirilmesi hastanın uykuya dalma süre/sürelerinin (uyku latansı) saptanması ile • Manifest(belirgin) uykululuk, • Uykululuğun kişisel davranışlarda değişikliklere neden olduğu durum • Vijilans testlerindeki performans azalması ya da uyanıklığı sürdürme yetersizliği olarak ortaya çıkar. • İntrospektif(içgözlemsel) uykululuk, • hastanın kendi uykusunu değerlendirmesi ile ortaya konur • uyku anketleri ya da ölçekleri kullanılır

10. Gündüz aşırı uykululuğun değerlendirilmesi Fizyolojik Manifest(belirgin) İntrospektif(içgözlemsel) uykululuk uykululuk uykululuk Çoklu Uykuya Uyanıklığı Stanford Uykululuk Dalma Süresi Sürdürme Skalası(SSS) Testi (MSLT) Testi(MWT) Epworth Uykululuk Skalası(ESS) Uyku Günlüğü

11. GAU’ğun şiddeti • Ilımlı uykululuk Dinlenme ya da çok az dikkat gerektiren durumlarda ortaya çıkan uykululuk durumu • TV seyrederken, • Uzanıp kitap okurken • Yolcu olarak seyahat ederken Her gün ortaya çıkmayabilir Sosyal ve mesleksel olarak minimal etkilenme. MSLT’de ortalama uyku latansı 10-15 dk Sağlıklı insanlarda da saptanabilir

12. Orta derecede uykululuk Çok ılımlı fiziksel aktivite ya da orta derecede dikkat gerektiren durumlarda ortaya çıkan uykululuk durumu • Araba kullanırken • Sinemada, tiyatroda ya da konser dinlerken Orta derecede sosyal ya da mesleksel etkilenme MSLT’de ortalama uyku latansı 5-10 dk ( gri zon)

13. Şiddetli uykululuk • Ilımlı ya da orta düzeyde dikkat gerektiren fiziksel aktiviteler sırasında ortaya çıkan uykululuk durumu • Yemek yerken, birisiyle konuşurken, araba kullanırken, yürürken Sosyal ve mesleksel aktivitelerde belirgin etkilenme MSLT’de ortalama uyku latansı 5 dakikanın altında Patolojik düzeyde uykuluk Hasta endüstriyel ve motorlu araç kazalarına karşı uyarılmalı.

14. GAU’ğun en temel 5 nedeni • Uyku deprivasyonu • Narkolepsi • Uyku-apne sendromu • PLM-RLS • Sirkadyen Ritim bozuklukları

15. Narkolepsi • Prevalans • İSRAİL % 0.002 • U.S.A. % 0.05 • JAPON % 0.18 • K/E oranı eşit

16. Narkolepside tarihsel gelişim • Birinci dönem-1960’lar • REM uyku disregülasyonu • İkinci dönem-1980’ler • HLA DR2 doku tipi ile ilişki • Üçüncü dönem-2000’ler • Hipokretin/oreksinin bulunması

18. REM uyku fizyolojisi

19. 1960’lı yıllar(REM uyku disregülasyonu) • Gündüz aşırı uykululuk • REM uyku kökenli bulgular • Katapleksi • Uyku paralizisi • Hipnagojik hallüsinasyon • Bozulmuş gece uykusu

20. 1990’lı yıllar (Genetik çalışmalar) Narkolepsi ve HLA tipleri arasındaki ilişki • Honda va ark. ilk kez HLA DR15 ve HLA DQ6 ile Japon narkoleptikler arasında bir ilişkiyi göstermişler • Etnik farklılık? • Bu oran beyaz amerikalılarda % 96 • Afrikan-amerikanlarda HLA DR15 daha düşük • HLA DQ6 özellikle DQB1 0602 daha sensitif • DQB1*0602 Narkolepsy+Katapleksi’de daha da sensitif

21. 2000’li yıllar(Hipokretin/oreksinsistemi) • Eşzamanlı(1998) olarak iki ayrı merkezde • Lecea ve ark. Hcrt 1 ve Hcrt 2 • Sakurai ve ark. Orexin A ve Orexin B • Narkoleptik köpeklerde Hcrtr 2 gen mutasyonu (+) Stanford grubu(1999) • İnsan narkolepsisinde hipokretin transmisyonunda bozulma hipotezi (Stanford grubu) • BOS hipokretin ölçümü 8 Normal kontrol: 250-285 pg/mL 9 N+K olgusu: 9 olgunun 7’sinde 40 pg/mL 2’sinde: 255 ve 638 pg/mL!

22. KLİNİK • En sık 25 y. görülür, 10 y. öncesi % 10 50 y. sonrası % 5 • Yavaş başlangıç - non-progressif – persistan • Gündüz Aşırı Uykululuk(ilk semptom) • Katapleksi • Uyku paralizisi • Hipnogojik/pompik hallusinasyonlar

23. A-EDS (Aşırı gündüz uykululuk) • Temel semptom • Genellikle 1 saatten kısa süreli uyku epizodları • Geçici bir tazelenme • Uygun koşullarda ya da en uygunsuz koşullarda ortaya çıkabilir • Yemekte, konuşurken, araç kullanırken • Suboptimal uyanıklığın neden olduğu sekonder semptomlar • Mikro uykular (drowsy state) • Konsantrasyon güçlüğü ve bellek sorunları

24. B-Katapleksi Narkoleptiklerin % 70’inde (+) Saniyeler, 0.5 saat Bilinç-bellek epizod esnasında korunur • ATONİ ATAKLARInın ortaya çıkışı • Emosyonel stimulus • Stres • Yemek • Yorgunluk • Nedensiz

27. C-Uyku Paralizisi • Hipnogojik / Hipnopompik • Normal bireylerde yaşamın bir döneminde % 40-50 • Narkoleptiklerde tekrarlayıcı semptom % 40 • Birkaç dakika sürebilir • Spontan veya eksternal stimulus ile düzelir • Göz ve solunum kasları hariç tüm istemli kaslar etkilenir • Hipnogojik imajlar eklenebilir • Ayırıcı tanıda • Atonik nöbet, hipokalemik p.p., beyin sapı iskemik süreç, psikiyatrik bozukluk

28. D-Hipnogojik hallusinasyonlar • Uyku başlangıcında(hipnogojik) • Uyku sonlanırken(hipnopompik) • Uyanıklık rüyası • Görsel • (Hayvan, insan, renkler,..) • İşitsel • (Sesler, kelime, isim,müzik,..) • Taktil ve hareket duygusu (?)

29. E-Bozulmuş Gece Uykusu • Gece uykusu sürekli değildir • Uykuyu başlatma ve daha sıklıkla da uykunun sürdürülmesinde zorluk • Narkoleptiklerde 24 saatteki total uyku süresi sağlıklı insanlardan daha uzun değil!

30. Diğer semptomlar • REM uyku davranış bozukluğu • Narkoleptiklerin % 10’unda • Antidepresan kullanımı(?) • PLM in Sleep • Narkoleptiklerde sık olarak saptanmakta • Dopamin taşınmasında patoloji gösterilememiş • Diğer semptomlar • Başağrısı, diplopi, görme bulanıklığı, irritabilite, depresyon ve sosyal izolasyon.

31. Tanı kriterleriThe International Classification of SLEEP DİSORDERSSecond Edition Diagnostic and Coding Manual(2005) • Katapleksili Narkolepsi • Katapleksisiz Narkolepsi • Medikal nedenlere bağlı Narkolepsi • Narkolepsi, spesifik olmayan

32. Katapleksili Narkolepsi 1- En az üç aydır süren gündüz aşırı uykululuk tablosu 2- Katapleksi(tipik) 3- Laboratuvar desteği a- En az 6 saat gece uykusu sonrası ortalama uyku latansının 8 dk altında olması ve 2 ya da daha fazla SOREMs b- BOS’da Hipokretin-1 düzeyi 110 pg/ml altında ya da normal kontrollein 1/3’ünden düşük 4- Gündüz aşırı uykululuğa yol açacak başka bir hastalığın ya da ilaç/madde kullanımının olmaması

33. Katapleksisiz Narkolepsi 1- En az üç aydır süren gündüz aşırı uykululuk tablosu 2- Katapleksi olmaması( atipik yada katapleksi benzeri durumlar tanımlanabilir) 3- Laboratuvar desteği En az 6 saat gece uykusu sonrası ortalama uyku latansının 8 dk altında olması ve 2 yada daha fazla SOREMs 4- Gündüz aşırı uykululuğa yol açacak başka bir hastalığın ya da ilaç/madde kullanımının olmaması

34. Medikal nedenlere bağlı Narkolepsi 1- En az üç aydır süren gündüz aşırı uykululuk tablosu 2- Aşağıdakilerden an az birinin bulunması a- Tipik katapleksi b- Eğer katapleksi yok yada atipik katapleksi varşığında; En az 6 saat gece uykusu sonrası ortalama uyku latansının 8 dk altında olması ve 2 yada daha fazla SOREMs c- BOS’da Hipokretin-1 düzeyi 110 pg/ml altında ya da normal kontrollerin 1/3’ünden düşük 3- Gündüz aşırı uykululuğa yol açan medikal ya da nörolojik bir hastalığın olması 4- Gündüz aşırı uykululuğa neden olacak başka bir hastalığın ya da ilaç/madde kullanımının olmaması

35. Narkolepsi, spesifik olmayan • Geçici bir tanı • Klinik ve MSLT olarak Narkolepsi bulguları Ancak; • Spesifik Narkolepsi tanısı için daha ileri araştırmaların gerekli olması

36. Ayırıcı tanı • Klasik tabloda sorun yok. • EDS tek yakınma ise sorun var(diğer nedenler) • Adolesanlarda sirkadyen ritm bozuklukları • Geçici tablolar (jet lag) • “Delayed sleep phase” • Bölünmüş gece uykusunda • Gece uykusunu bölen nörolojik ve sistemik diğer hastalıklar ve ağrılı sendromlar • Kleine Levin Sendromu • Psikiyatrik hastalıklar • Özellikle depresyon • İdiopatik SSS hipersomnisi

37. TEDAVİ • İlaç tedavisi • Eğitim • Davranışsal • Destekleyici

38. Gündüz aşırı uykululuğun tedavisi • Temelde semptomatik • İlk dönemlerde sitimülan ilaçlar • Metilfenidat, dektroamfetamin ve amfetaminler • Amfetaminler; • kateşolamin(DA, NA) salınımında artış ve DAT ve NAT’da inhibisyon, daha yüksek dozlarda veziküler monoamin taşınmasında inhibisyon • Bağımlılık yaratma potansiyeli! ama zayıf( hipokretin etkisi?) • Sempatik yan etkiler ve paradoksik uyku atakları • Modafinil (ve armodafinil) günümüzde tedavide sıklıkla kullanılmakta • DAT inhibisyonu yolu ile dopamin artışı • Sempatik yan etkiler ve bağımlılık yok

39. Katapleksi tedavisi • Yaygın olarak kullanılan antidepresanlar • Trisiklik antidepresanlar • En yaygın kullanılan antidepresan grubu • İmipramin, klomipramin • yan etkileri sorun( antikolinerjik yan etkiler) • Ağız kuruluğu, taşikardi, idrar retansiyonu, kabızlık, bulanık görme • Yeni antidepresanlar • Fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin, citalopram • Trisiklik antidepresanlara göre yan etki olarak daha iyi, ancak görece daha az etkili

40. Katapleksi ile ilgili deneysel sonuçlara göre • Noradrenalin aracılı gerialım inhibisyonu katapleksi tedavisinde anahtar rolü üstlenmekte • Selektif NA geri alım inhibitörleri • Atomoxetine, reboxetine • Selektif 5-HT, NA geri alım inhibitörleri • Venlafaksine, milnacipran Son dönemde katapleksi tedavisinde yoğun kullanım

41. Gama Hidroksi Bütirat(GHB), Sodyum Oksibate, XYREM Bozulmuş gece uykusu ve katapleksiye etkili • Kısa yarılanma ömrü nedeniyle gece yarısı da ilaç alımı gerekli • Yan etkiler sorun yaratabilir • Doz aralığı 3-12 g/gün( 6-9 g/gün optimal) • Katapleksi ortaya çıkışını geciktirebilir • Abuse potansiyeli var, toksite(+)

42. Santral kökenli hipersomniler(Sirkadyen ritim bozuklukları, uykuyla ilişkili solunum bozuklukları ya da gece uykusunu bozan diğer nedenlere bağlı olmayan) • Katapleksili Narkolepsi • Katapleksisiz narkolepsi • Medikal koşullara bağlı Narkolepsi • Narkolepsi, spesifik olmayan • İdiyopatik hipersomni uzun uyku süreli • İdiyopatik hipersomni kısa uyku süreli • Yetersiz uyku sendromundaki davranışlar • Medikal koşullara bağlı hipersomni • Madde ya da ilaçlara bağlı hipersomni • Non-organik hipersomni(NOS) • Organik hipersomnia, spesifik olmayan

43. İdiyopatik hipersomnia • Uzun uyku süresi ile • En az 3 aydır süren gündüz aşırı uykululuk • 10 saatten uzun gece uykusu • Uyku süresinde uzama olmaksızın • En az 3 aydır süren gündüz aşırı uykululuk • 10 saatten kısa ancak 6 saatten uzun gece uykusu

44. Tekrarlayan hipersomniler • Kleine-Levin sendromu • Mensle ilişkili hipersomnia

45. Kleine-Levin Sendromu • Orijinal tanımı • Hipersomnia epizodları • Adolesan erkeklerde • Aynı dönemde eşlik eden; • Hiperfaji • Hiperseksüalite • Daha sonra • Erkeklerden az olarak kadınlarda da tanımlanmış • Orta yaşlarda da başlayabilmekte

46. Hiperfaji ve hiperseksüalite her olguda saptanmayabilir. • Hipersomnia epizodlarının süresi • 1-2 günden birkaç haftaya kadar değişebilir (Ortalama 4-7 gün) • Bu dönemde günlük uyku süresi 20 saate kadar uzayabilir • Hastalar uyanır ve yemek yer • Kuvvetli uyarımlarla uyandırılabilirler • Davranışsal ve mizaç değişiklikleri sık • Desoriyentasyon, depresyon, hallusinasyonlar, irritabilite, • Epizodlar arasında (altta yatan mental hastalık yok ise) tamamen normal

47. Uzun süreli izlem sonuçları yok • Bazı yayınlarda hipersomni epizodlarında azalma • Etiyoloji bilinmiyor • Semptomlar ile ilişkili olarak hipotalamik bölgede bir etkilenme olduğu ile sürülmüş • Viral enfeksiyon, ansefalit ve kafa travması sonrası başlayan KLS olgu sunumları • Tanı • Yakınma ve öykü temelinde • Diğer hipersomni nedenleri dışlanmalı

48. PSG’de • Uyku etkinliğinde artış • Delta uykusunda azalma • MSLT’de • Kısa uyku latansı • Bir ya da daha fazla SOREM periyodu • Tedavi • Konsensus yok • Karbamazepin • Lityum • Pemolin

49. Mensle İlişkili Hipersomnia • Mens dönemlerinde ortaya çıkan GAU • Mens öncesi ve sonrası uyku normal • Etiyoloji • Hormonal nedenler • Ovulasyon esnasında prolaktin yüksekliği? • İlk tanım • 13 yaşındaki hastada mensle ilişkili hipersomnia epizodları tanımlanmış ancak eşlik eden hiperfaji ve hiperseksüalite yok

50. Prevelansı ve başlangıç yaşı bilinmiyor, • Yalnızca bayanlarda • Klinik gidiş iyi tanımlanmış • Aksiyete ve depresyon görülebilir • PSG normal • MSLT’de atak döneminde 10 dk altında uyku latansı • Tedavi hormonal temelde • Hormon tedavisi ile ovulasyonun baskılanması önerilmiş