Aromatase Inhibitors and Their Toxicities

1. Aromatase Inhibitors and Their Toxicities Lessons learned from the adjuvant trials.

2. Outline Aromatase inhibitor physiology Patient benefit assessement Updated efficacy data Hormonal therapy toxicities Gynecologic Bone health Cardiovascular Thromboembolic disease

3. It has been proposed that intratumoral aromatase and the subsequent generation of estrogen may be important in tumour growth. Recent clinical trials have employed aromatase inhibitors at low doses, sufficient to suppress circulating aromatase, and at higher doses, to test the theory that inhibition of aromatase at the higher dose may produce a greater beneficial effect. However, it has been observed that even in patients with ER+ breast cancer, aromatase is not always present within the breast tumour cell. Reference: Miller WR, et al. The effects of letrozole on in situ and in vitro estrogen synthesis and endogenous oestrogen within the breast [abstract]. Breast Cancer Res Treat 1997;46:54. Abstract 216. It has been proposed that intratumoral aromatase and the subsequent generation of estrogen may be important in tumour growth. Recent clinical trials have employed aromatase inhibitors at low doses, sufficient to suppress circulating aromatase, and at higher doses, to test the theory that inhibition of aromatase at the higher dose may produce a greater beneficial effect. However, it has been observed that even in patients with ER+ breast cancer, aromatase is not always present within the breast tumour cell. Reference: Miller WR, et al. The effects of letrozole on in situ and in vitro estrogen synthesis and endogenous oestrogen within the breast [abstract]. Breast Cancer Res Treat 1997;46:54. Abstract 216.

4. Hormones 101 It has been proposed that intratumoral aromatase and the subsequent generation of estrogen may be important in tumour growth. Recent clinical trials have employed aromatase inhibitors at low doses, sufficient to suppress circulating aromatase, and at higher doses, to test the theory that inhibition of aromatase at the higher dose may produce a greater beneficial effect. However, it has been observed that even in patients with ER+ breast cancer, aromatase is not always present within the breast tumour cell. Reference: Miller WR, et al. The effects of letrozole on in situ and in vitro estrogen synthesis and endogenous oestrogen within the breast [abstract]. Breast Cancer Res Treat 1997;46:54. Abstract 216. It has been proposed that intratumoral aromatase and the subsequent generation of estrogen may be important in tumour growth. Recent clinical trials have employed aromatase inhibitors at low doses, sufficient to suppress circulating aromatase, and at higher doses, to test the theory that inhibition of aromatase at the higher dose may produce a greater beneficial effect. However, it has been observed that even in patients with ER+ breast cancer, aromatase is not always present within the breast tumour cell. Reference: Miller WR, et al. The effects of letrozole on in situ and in vitro estrogen synthesis and endogenous oestrogen within the breast [abstract]. Breast Cancer Res Treat 1997;46:54. Abstract 216.

7. Who should be treated ?

10. Oncotype DXTM multi-gene prognostic assay

13. Mammaprint � 70 gene model (Amsterdam) vs Adjuvant! (DFS)

14. Summary of the adjuvant trials

17. Benefits and risks of TAM

25. IES Schema

26. SPEAKER�S NOTES This slide shows disease free survival (DFS) data in the intent-to-treat (ITT) population of the IES trial. The shaded bar indicates treatment completion at 2 to 3 years. DFS was significantly better in the exemestane group versus the tamoxifen group. A 24% improvement in the probability of DFS was seen with exemestane. The absolute difference between tamoxifen and exemestane at 2.5 years was 3.2%. This benefit was maintained after the end of treatment, with a 3.4% absolute benefit at 5 years of follow-up. Reference 1. Coombes, et al. First mature survival analysis of the Intergroup Exemestane Study: a randomized trial in disease-free, postmenopausal patients with early breast cancer randomized to continue tamoxifen or switch to exemestane following an initial 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen. Presented at: American Society of Clinical Oncologists (ASCO) Annual Meeting; June 2-6, 2006; Atlanta, GA, USA. SPEAKER�S NOTES This slide shows disease free survival (DFS) data in the intent-to-treat (ITT) population of the IES trial. The shaded bar indicates treatment completion at 2 to 3 years. DFS was significantly better in the exemestane group versus the tamoxifen group. A 24% improvement in the probability of DFS was seen with exemestane. The absolute difference between tamoxifen and exemestane at 2.5 years was 3.2%. This benefit was maintained after the end of treatment, with a 3.4% absolute benefit at 5 years of follow-up. Reference 1. Coombes, et al. First mature survival analysis of the Intergroup Exemestane Study: a randomized trial in disease-free, postmenopausal patients with early breast cancer randomized to continue tamoxifen or switch to exemestane following an initial 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen. Presented at: American Society of Clinical Oncologists (ASCO) Annual Meeting; June 2-6, 2006; Atlanta, GA, USA.

27. Does Exemestane Improve Overall Survival? SPEAKER�S NOTES This slide shows overall survival data in the intent-to-treat (ITT) population of the IES trial. Treatment with exemestane improves the chance of living longer by 15% (P=0.08). The shaded bar indicates treatment completion at 2 to 3 years. These results are building upon the overall survival benefit established for up to 2 years of tamoxifen. The magnitude of absolute benefit increases over time on therapy and is maintained in follow-up. Reference 1. Coombes, et al. First mature survival analysis of the Intergroup Exemestane Study: a randomized trial in disease-free, postmenopausal patients with early breast cancer randomized to continue tamoxifen or switch to exemestane following an initial 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen. Presented at: American Society of Clinical Oncologists (ASCO) Annual Meeting; June 2-6, 2006; Atlanta, GA, USA. SPEAKER�S NOTES This slide shows overall survival data in the intent-to-treat (ITT) population of the IES trial. Treatment with exemestane improves the chance of living longer by 15% (P=0.08). The shaded bar indicates treatment completion at 2 to 3 years. These results are building upon the overall survival benefit established for up to 2 years of tamoxifen. The magnitude of absolute benefit increases over time on therapy and is maintained in follow-up. Reference 1. Coombes, et al. First mature survival analysis of the Intergroup Exemestane Study: a randomized trial in disease-free, postmenopausal patients with early breast cancer randomized to continue tamoxifen or switch to exemestane following an initial 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen. Presented at: American Society of Clinical Oncologists (ASCO) Annual Meeting; June 2-6, 2006; Atlanta, GA, USA.

28. Does Exemestane Improve Overall Survival? SPEAKER�S NOTES This slide shows overall survival data in the ER positive and unknown population of the IES trial. Treatment with exemestane improves the chance of living longer by 17% (P=0.05). The shaded bar indicates treatment completion at 2 to 3 years. These results are building upon the overall survival benefit established for up to 2 years of tamoxifen. The magnitude of absolute benefit increases over time on therapy and is maintained in follow-up. Reference 1. Coombes, et al. First mature survival analysis of the Intergroup Exemestane Study: a randomized trial in disease-free, postmenopausal patients with early breast cancer randomized to continue tamoxifen or switch to exemestane following an initial 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen. Presented at: American Society of Clinical Oncologists (ASCO) Annual Meeting; June 2-6, 2006; Atlanta, GA, USA. SPEAKER�S NOTES This slide shows overall survival data in the ER positive and unknown population of the IES trial. Treatment with exemestane improves the chance of living longer by 17% (P=0.05). The shaded bar indicates treatment completion at 2 to 3 years. These results are building upon the overall survival benefit established for up to 2 years of tamoxifen. The magnitude of absolute benefit increases over time on therapy and is maintained in follow-up. Reference 1. Coombes, et al. First mature survival analysis of the Intergroup Exemestane Study: a randomized trial in disease-free, postmenopausal patients with early breast cancer randomized to continue tamoxifen or switch to exemestane following an initial 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen. Presented at: American Society of Clinical Oncologists (ASCO) Annual Meeting; June 2-6, 2006; Atlanta, GA, USA.

29. ABCSG 8/ ARNO 95: Combined Analysis Trial Structure

30. Event-free survival

37. Burstein model (DFCI) Limitations Maximal ��carry-over�effect�� assumed for TAM and AI�s Based on DFS from : ATAC, IES, BIG and ITA. And TTR from MA-17,ABCSG Linear recurrence rate over time ��Sensitivity analysis�� based on5 years of AI�s after 2-3 years of TAM

39. Cuzick model Limitations Uses post-hoc TTR data from ATAC Makes data more comparable to EBCTCG Maximal ��carry-over�effect�� assumed for TAM and AI�s

41. Toxicities and AI�s and Tamoxifen

42. ATAC : adverse events (%) Les effets ind�sirables pr�d�termin�s ayant �t� signal�s par une proportion statistiquement significative plus importante dans l�un ou l�autre des groupes recevant un traitement � l��tude sont r�sum�s ici. Les effets ind�sirables pr�d�termin�s sont survenus avec une fr�quence relativement similaire � ceux ayant �t� signal�s pr�c�demment tout au long de l��tude. La fr�quence absolue des effets ind�sirables a augment� dans le cadre d�un suivi prolong�. L�incidence de cancer de l�endom�tre, des �v�nements thromboemboliques, des �v�nements thromboemboliques veineux profonds, des bouff�es de chaleur, des saignements vaginaux et des pertes vaginales ainsi que celle des accidents c�r�brovasculaires isch�miques a �t� moins importante chez le groupe trait� par l�anastrozole qu�au sein du groupe recevant le tamoxif�ne. La fr�quence des sympt�mes articulaires et des fractures �tait plus importante chez les patientes du groupe anastrozole. Le taux de fractures pour 1 000 patientes-ann�es �tait de 22,6 pour le groupe anastrozole comparativement � 15,6 dans le groupe tamoxif�ne (p < 0,0001). R�f�rence ATAC Trialists� Group. Lancet 2005;365(9453);60-2. Les effets ind�sirables pr�d�termin�s ayant �t� signal�s par une proportion statistiquement significative plus importante dans l�un ou l�autre des groupes recevant un traitement � l��tude sont r�sum�s ici. Les effets ind�sirables pr�d�termin�s sont survenus avec une fr�quence relativement similaire � ceux ayant �t� signal�s pr�c�demment tout au long de l��tude. La fr�quence absolue des effets ind�sirables a augment� dans le cadre d�un suivi prolong�. L�incidence de cancer de l�endom�tre, des �v�nements thromboemboliques, des �v�nements thromboemboliques veineux profonds, des bouff�es de chaleur, des saignements vaginaux et des pertes vaginales ainsi que celle des accidents c�r�brovasculaires isch�miques a �t� moins importante chez le groupe trait� par l�anastrozole qu�au sein du groupe recevant le tamoxif�ne. La fr�quence des sympt�mes articulaires et des fractures �tait plus importante chez les patientes du groupe anastrozole. Le taux de fractures pour 1 000 patientes-ann�es �tait de 22,6 pour le groupe anastrozole comparativement � 15,6 dans le groupe tamoxif�ne (p < 0,0001). R�f�rence ATAC Trialists� Group. Lancet 2005;365(9453);60-2.

43. En r�gle g�n�rale, la plupart des effets ind�sirables sont semblables pour les divers groupes de traitement, � l�exception des fractures osseuses et de l�hypercholest�rol�mie, plus fr�quentes avec le l�trozole. Des fractures sont survenues chez 5,7 % des patientes trait�es par le l�trozole comparativement � 4,0 % des patientes trait�es par le tamoxif�ne. Le ratio de risque pour le l�trozole par rapport au tamoxif�ne �tait de 1,42 (p = 0,0006). Le taux de fractures osseuses li� au traitement par le l�trozole �tait de 2,2 fractures/100 patientes-ann�es comparativement � 1,5 pour le tamoxif�ne. On a signal� de l�hypercholest�rol�mie chez 43,5 % des patientes du groupe l�trozole par rapport � 19,1 % des patientes du groupe tamoxif�ne. Il faut remarquer que dans le cadre de l�essai BIG 1-98, les taux de cholest�rol ont �t� mesur�s de fa�on prospective � des intervalles de 6 mois, conform�ment au protocole. Dans le cadre de l�essai ATAC, l�hypercholest�rol�mie n�a �t� signal�e que dans des rapports spontan�s d�effets ind�sirables, lesquels sont survenus chez 9 % des patientes trait�es par l�anastrozole comparativement � 3,5 % des patientes trait�es par le tamoxif�ne. De plus, les effets ind�sirables survenant apr�s l�arr�t du traitement n�ont pas �t� inclus dans les donn�es de l�ATAC, ce qui n�est pas le cas pour l�essai BIG 1-98. Les taux de cholest�rol mesur�s � divers intervalles dans le cadre du BIG 1-98 font pr�sentement l�objet d�un examen. Le nombre de d�c�s cardiaques �tait plus �lev� chez les patientes trait�es par le l�trozole que chez celles trait�es par le tamoxif�ne (13 compar� � 6, respectivement). R�f�rence Thurlimann B. Present� � l�ASCO 2005En r�gle g�n�rale, la plupart des effets ind�sirables sont semblables pour les divers groupes de traitement, � l�exception des fractures osseuses et de l�hypercholest�rol�mie, plus fr�quentes avec le l�trozole. Des fractures sont survenues chez 5,7 % des patientes trait�es par le l�trozole comparativement � 4,0 % des patientes trait�es par le tamoxif�ne. Le ratio de risque pour le l�trozole par rapport au tamoxif�ne �tait de 1,42 (p = 0,0006). Le taux de fractures osseuses li� au traitement par le l�trozole �tait de 2,2 fractures/100 patientes-ann�es comparativement � 1,5 pour le tamoxif�ne. On a signal� de l�hypercholest�rol�mie chez 43,5 % des patientes du groupe l�trozole par rapport � 19,1 % des patientes du groupe tamoxif�ne. Il faut remarquer que dans le cadre de l�essai BIG 1-98, les taux de cholest�rol ont �t� mesur�s de fa�on prospective � des intervalles de 6 mois, conform�ment au protocole. Dans le cadre de l�essai ATAC, l�hypercholest�rol�mie n�a �t� signal�e que dans des rapports spontan�s d�effets ind�sirables, lesquels sont survenus chez 9 % des patientes trait�es par l�anastrozole comparativement � 3,5 % des patientes trait�es par le tamoxif�ne. De plus, les effets ind�sirables survenant apr�s l�arr�t du traitement n�ont pas �t� inclus dans les donn�es de l�ATAC, ce qui n�est pas le cas pour l�essai BIG 1-98. Les taux de cholest�rol mesur�s � divers intervalles dans le cadre du BIG 1-98 font pr�sentement l�objet d�un examen. Le nombre de d�c�s cardiaques �tait plus �lev� chez les patientes trait�es par le l�trozole que chez celles trait�es par le tamoxif�ne (13 compar� � 6, respectivement). R�f�rence Thurlimann B. Present� � l�ASCO 2005

44. Adverse events � IES Aucune diff�rence importante n�a �t� signal�e entre les groupes de traitement en termes de bouff�es de chaleur, de fatigue, d�ost�oporose ou de fractures. Un nombre beaucoup plus �lev� de patientes ayant chang� de traitement pour recevoir l�ex�mestane ont souffert de diarrh�es et ont subi un infarctus du myocarde. Un nombre beaucoup plus �lev� de patientes ayant poursuivi le traitement par le tamoxif�ne ont signal� des sympt�mes gyn�cologiques et des accidents thromboemboliques veineux. R�f�rence Coombes et al. SABCS 2004. Aucune diff�rence importante n�a �t� signal�e entre les groupes de traitement en termes de bouff�es de chaleur, de fatigue, d�ost�oporose ou de fractures. Un nombre beaucoup plus �lev� de patientes ayant chang� de traitement pour recevoir l�ex�mestane ont souffert de diarrh�es et ont subi un infarctus du myocarde. Un nombre beaucoup plus �lev� de patientes ayant poursuivi le traitement par le tamoxif�ne ont signal� des sympt�mes gyn�cologiques et des accidents thromboemboliques veineux. R�f�rence Coombes et al. SABCS 2004.

45. Adverse events � MA-17 Les effets ind�sirables survenus chez plus de 2 000 patientes sont pr�sent�s pour chacun des groupes trait�s. Un nombre plus �lev� de patientes ayant re�u le l�trozole ont souffert de bouff�es de chaleur, d�arthrite/arthralgie, de douleur musculaire et d�une nouvelle manifestation d�ost�oporose. La proportion de patientes pr�sentant une hypercholest�rol�mie, des �v�nements cardiovasculaires et des fractures osseuses �tait comparable pour le groupe trait� par le l�trozole et celui trait� par placebo. Un nombre plus �lev� de patientes ayant re�u un placebo ont signal� des saignements vaginaux. R�f�rence Goss PE. ASCO 2004 Les effets ind�sirables survenus chez plus de 2 000 patientes sont pr�sent�s pour chacun des groupes trait�s. Un nombre plus �lev� de patientes ayant re�u le l�trozole ont souffert de bouff�es de chaleur, d�arthrite/arthralgie, de douleur musculaire et d�une nouvelle manifestation d�ost�oporose. La proportion de patientes pr�sentant une hypercholest�rol�mie, des �v�nements cardiovasculaires et des fractures osseuses �tait comparable pour le groupe trait� par le l�trozole et celui trait� par placebo. Un nombre plus �lev� de patientes ayant re�u un placebo ont signal� des saignements vaginaux. R�f�rence Goss PE. ASCO 2004

46. Gyne symptoms - ATAC

47. Osteoporosis - ATAC Risk varies according to baseline BMD * Bisphosphonates security ? ONJ

48. Osteonecrosis of the jaw

49. ONJ - BON Estimated risk of ONJ for IV (Web based survey, Durie et al., NEJM 2005) Up to 7% in MM And 4,4% in breast cancer Prospective Greek study (Bamias et al, JCO 2005) Incidence 9.9% (MM), 2.9% (BrCa),6.5% (PrCa) Zoledr.: HR of 1% at 1 yr ? 21% at 3 yrs Pamidr.: HR of 0% at 2 yrs ? 7% at 4 yrs 70% related to recent dental procedures Median exposure of 35 infusions (13-68)

51. Variation (%) of cholesterol after 5 yrs of tamoxifen (MA-17) Les r�sultats des 5 param�tres lipidiques sont pr�sent�s dans les diapositives suivantes. Ils montrent que les lipides n�ont pas �t� affect�s de mani�re d�favorable par le traitement par le l�trozole. Quant au taux de cholest�rol total, aucune diff�rence notable n�a �t� observ�e entre les personnes trait�es par le l�trozole comparativement � celles ayant re�u un placebo, et ce, � n�importe quel moment au cours de la p�riode de 36 mois. R�f�rence Wasan KM, et al. Ann Oncol. 2005;16:707-715. Les r�sultats des 5 param�tres lipidiques sont pr�sent�s dans les diapositives suivantes. Ils montrent que les lipides n�ont pas �t� affect�s de mani�re d�favorable par le traitement par le l�trozole. Quant au taux de cholest�rol total, aucune diff�rence notable n�a �t� observ�e entre les personnes trait�es par le l�trozole comparativement � celles ayant re�u un placebo, et ce, � n�importe quel moment au cours de la p�riode de 36 mois. R�f�rence Wasan KM, et al. Ann Oncol. 2005;16:707-715.

52. Cardiac toxicity Hortobagyi ESMO 2006 �There appears to be a 10 to 20% increase in cardiovascular events associated with IA�s� Risk ~ 0,65% ? AINS / COX-2 inhibitor effect ? arthralgias

53. In conclusion Many new options for the treatment of ER/PR + breast cancer AFTER menopause. Best strategy to be defined by comparative trials Next results in 2008 (BIG 1-98) Different toxicity profiles of TAM and 3 new AI�s Individualization of therapy !!