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FMC Dinan. Cytolyse chronique inexpliquée. D. Guyader Mars 2007. Homme de 53 ans, couvreur. Terrain Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 28) DNID (Glucophage) LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg) Alcool = 30 g/jour Antécédents: Splénectomie en 1985 (31ans)

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Presentation Transcript

  1. FMC Dinan

  2. Cytolyse chronique inexpliquée D. Guyader Mars 2007

  3. Homme de 53 ans, couvreur

  4. Terrain • Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 28) • DNID (Glucophage) • LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg) • Alcool = 30 g/jour • Antécédents: • Splénectomie en 1985 (31ans) • Hypertransaminasémie - 1995 (41 ans) Diarrhée : ASAT 1,3N ; ALAT 2N ; GGT 3N - 1998 (44 ans) Angine : ASAT 2N ; ALAT 3N; GGT 3N - 2002 (48 ans) Asthénie : ASAT 1,5N ; ALAT 2N ; GGT 5N • Données actuelles - Fatigué - ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N - Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) - Examen clinique normal (hormis le surpoids) • Comment qualifier le problème posé ?

  5. Hypertransaminasémie non hépatique • Cytolyse musculaire • Elévation modérée des ASAT • Contexte (hypothyroïdie, statines) • CPK • Macrotransaminases • MacroASAT • Fixation des transaminases sur un complexe protéique ralentissant leur élimination +++ • MacroALAT (exceptionnel)

  6. Diagnostic de chronicité • Cytolyse évoluant depuis plus de 6 mois • Classiquement ..et arbitrairement.. • Cytolyse + signe de maladie chronique du foie • Hépatomégalie ferme +++ • Signe d’hypertension portale • Signe d’insuffisance hépato-cellulaire chronique • Cytolyse dans un contexte de chronicité • Découverte systématique.. • Les contrôles de transaminases doivent être faits à distance de toute pathologie et de tout traitement compliquant leur interprétation+++

  7. Inexpliquée. Quel bilan ? • Terrain • Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 27,7) • DNID (Glucophage) • LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg) • Alcool = 30 g/jour • Antécédents: • Splénectomie en 1985 (31ans) • Hypertransaminasémie • 1995 (41 ans) Diarrhée : ASAT 1,3N ; ALAT 2N ; GGT 3N • 1998 (44 ans) Angine : ASAT 2N ; ALAT 3N; GGT 3N • 2002 (48 ans) Asthénie : ASAT 1,5N ; ALAT 2N ; GGT 5N • Données actuelles • Fatigué • ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) • Examen clinique normal (hormis le surpoids)

  8. Eliminer une cholestase • Les cholestases chroniques s’accompagnent volontiers d’une cytolyse témoignant de la souffrance hépatique • CBP (femme, AAMitochondries, hyper IgM) • CSP (colite ulcéreuse, atteinte de l’arbre biliaire extra et intrahépatique) • Sarcoïdose

  9. Etiologies fréquentes de cytolyse chronique • Hépatite chronique virale B et C • Ac anti VHC (si +, ARN viral C) • Ag HBs + Ac antiHBc (Si +, ADN viral B)

  10. Prévalence VHC = 0.86% (1.05% en 1994) Prévalence des Ac anti-VHC dans la population générale Rapport InVS - CPAM (2003-2004)

  11. Prévalence du portage AgHBs par régionEnquête CPAM/InVS 2003-2004 Ag HBs = 0.68% (300 000 personnes) Ac anti-HBc = 8,2%

  12. Couverture vaccinale B chez l’enfant en France D. Antona. BEH 2007 (6) 45-49

  13. Etiologies fréquentes de cytolyse chronique • Hépatite chronique virale B et C • Hépatite alcoolique • GT, VGM, CDT, ASAT > ALAT • alcoolémie • Hépatite auto-immune +++ • Prédominance féminine, manifestations auto-immunes • Anticorps anti-noyaux, anti muscles lisses, anti LKM (enfant et adulte jeune) • Hyper G (IgG) • Réponse au traitement immunosuppresseur : PDN ± azathioprine • Stéato-Hépatite Non alcoolique • Diagnostic d’élimination • Diagnostic de contexte (Sd d’insulino-résistance) • Stéatose échographique (non spécifique)

  14. Etiologies rares de cytolyse chronique • Hépatites médicamenteuses • Hépatite aiguë dans 90 % des cas • Hépatite chronique rare • Amiodarone, Iproniazide (marsilid® IMAO), Méthotrexate, Methyl Dopa (aldomet®), Nitrofurantoïne (furadantine®, furadoïne®), Vit A, Papavérine • Retirés du commerce • A tiénilique (diflurex®), Clométacine (dupéran®), perhexiline (perxid®), • Méconnaissance de l’épisode aigu et poursuite du médicament en cause • Importance de l’enquête médicamenteuse +++ • Introduction ≤ 3 - 6 mois • Arrêt systématique de tous les médicaments potentiellement en cause. La cytolyse disparaît en quelques semaines à l’arrêt

  15. Etiologies rares de cytolyse chronique • Hépatites médicamenteuses • Hémochromatose • Les transaminases sont DISCRETEMENT élevées dans les surcharges en fer MASSIVES • multiples causes d’hyperferritinémie dans les cytolyses chroniques (relargage fer intrahépatique, Sd inflammatoire, dysmétabolisme). • En cas de doute, IRM pour affirmer que la surcharge est modeste (< 150 µmol/g), et test HFE si saturation > 0.45 • Maladie de Wilson • Surcharge génétique en cuivre, liée à la mutation d’un transporteur biliaire du cuivre • Patient < 30 ans, signes neurologiques, anneau péricornéen de Kayser-Fleicher • Baisse de la ceruloplasmine sérique • Augmentation du Cu Sg et Urinaire • Maladie coeliaque

  16. En résumé : • Enquête médicamenteuse, arrêt des médicaments potentiellement en cause et suivi • Eliminer une cholestase • Ac anti VHC, Ag HBs + anti HBc • Ac anti-noyaux, m lisses, LKM • Electrophorèse des protéines • Céruloplasmine • Ac anti-endomysium • Echographie systématique • Réunir les éléments du syndrome d’insulino-résistance

  17. Terrain • Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 27,7) • DNID (Glucophage) • LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg) • Alcool = 30 g/jour • Antécédents: • Splénectomie en 1985 (31ans) • Hypertransaminasémie • 1995 (41 ans) Diarrhée : ASAT 1,3N ; ALAT 2N ; GGT 3N • 1998 (44 ans) Angine : ASAT 2N ; ALAT 3N; GGT 3N • 2002 (48 ans) Asthénie : ASAT 1,5N ; ALAT 2N ; GGT 5N • Données actuelles • Fatigué • ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) • Examen clinique normal (hormis le surpoids) • Echo = hyperéchogénicité modérée du foie Conduite à tenir ?

  18. Corrigez votre poids ! • Perte de 5 kg (82 à 77 kg pour 1,72m) • Avant : • ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N • Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) • Après : • ASAT N, ALAT 2N, GGT 3N • Fer 24, Sat 45%, FRT 634 µg Conduite à tenir ?

  19. F3 F4 F1 F2 Lésions minimes : 70% Lésions sévères Evaluer la gravité : stade de fibrose

  20. Cirrhose micro-nodulaire Cirrhose macro-nodulaire

  21. Rechercher des signes de fibrose sévère • Clinique ++ • TP < 82% • Plaquettes < 120 000/mm3 • Prédominance en ASAT de la cytolyse • Bloc 

  22. Comment évaluer le stade de fibrose ? • Histologie hépatique • Tests non invasifs • Fibrotest • Fibroscan (Elastométrie)

  23. Procédure invasive : • Morbidité : 0.3% - 0.6% • Mortalité : 0 % - 0.05% Cadranel, Hepatology 2000 • Faux négatifs de la biopsie dans le diagnostic de cirrhose = 25%

  24. Score METAVIR Activité(0-3) Fibrose(0-4)

  25. Combinaison de variables • alpha 2 macroglob. • Haptoglobuline • Apo LP A1 • Bilirubine • gamma GT • ALAT www.biopredictive.com

  26. FIBROTEST : www.biopredictive.com • Brevet international (AP-HP) • Licence : Biopredictive • Inscription sur le site internet. Contrat de prestation de service entre Biopredictive et le laboratoire. • Facturation en ligne : 50 € • Soit Coût total = 90,50 € (593,60F) • B150 (dosages) = 40,5 € • Connexion = 50 € Conversion du score en F Métavir

  27. …With the best index, a high negative predictive value (100% certainty of absence of F2, F3, F4) was obtained for scores ranging from zero to 0.10 (12% of all patients) and high positive predictive value (> 90% certainty of presence of F2, F3, F4) for scores ranging from 0.60 to 1.00 (34% of all patients). Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C.Imbert-Bismuth et al. Lancet 2001, 357, 1069

  28. Castera et al. Gastroenterology 2005, 128, 343-50

  29. Terrain • Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 27,7) • DNID (Glucophage) • LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg) • Alcool = 30 g/jour • Antécédents: • Splénectomie en 1985 (31ans) • Hypertransaminasémie • 1995 (41 ans) Diarrhée : ASAT 1,3N ; ALAT 2N ; GGT 3N • 1998 (44 ans) Angine : ASAT 2N ; ALAT 3N; GGT 3N • 2002 (48 ans) Asthénie : ASAT 1,5N ; ALAT 2N ; GGT 5N • Données actuelles • Fatigué • ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) • Examen clinique normal (hormis le surpoids) • Echo = hyperéchogénicité modérée du foie • Evolution • Perte de 5 kg. Amélioration incomplète du bilan hépatique • Fibroscan : 12 kPa = F3 • PBH : Stéato-hépatite alcoolique avec fibrose sévère Conduite à tenir ?

  30. Importance du diagnostic de cirrhose

  31. Complications • Ascite • Hémorragie/VO • IHC Fibrose F0 Cirrhose F1 F3 F4 F2 Carcinome hépato-cellulaire

  32. Varices oesophagiennes

  33. Cirrhose : Risque de cancer du foie K • Incidence 2 à 5% par an • Dépistage / 6 mois (Echo + AFP)

  34. Générateur d ’onde RF = 500 KHz Electrode isolée sauf extrémité distale *Dégagement de chaleur > 60° = mort cellulaire Granulab ® RITA ®

  35. TDM avant RF TDM M1 après RF Lef. 11/00

  36. Terrain • Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 27,7) • DNID (Glucophage) • LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg) • Alcool = 30 g/jour • Antécédents: • Splénectomie en 1985 (31ans) • Hypertransaminasémie • 1995 (41 ans) Diarrhée : ASAT 1,3N ; ALAT 2N ; GGT 3N • 1998 (44 ans) Angine : ASAT 2N ; ALAT 3N; GGT 3N • 2002 (48 ans) Asthénie : ASAT 1,5N ; ALAT 2N ; GGT 5N • Données actuelles • Fatigué • ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) • Examen clinique normal (hormis le surpoids) • Echo = hyperéchogénicité modérée du foie • Evolution • Perte de 5 kg. Amélioration incomplète du bilan hépatique • Fibroscan : 12 kPa = F3 • PBH : Stéato-hépatite alcoolique avec fibrose sévère Traitement ?

  37. Stéato-Hépatite Non AlcooliqueNASH

  38. Syndrome Dysmétabolique • Insulinorésistance • Surcharge pondérale • Surpoids (IMC > 25) • Obésité (IMC > 30) • Dyslipidémie • Diabète • Hyperuricémie, HTA

  39. Le foie du dysmétabolique Normal (2-15%)

  40. Le foie du dysmétabolique Stéatose (25-45%)

  41. Le foie du dysmétabolique Stéato-hépatite (NASH) : 20-45 % Risque d’évolution vers la cirrhose +++

  42. Tableau clinique et biologique • Asymptomatique • Asthénie, Hépatomégalie 1/3 des cas • Expression biologique • Cytolyse modérée (1/3 des cytolyses inexpliquées) • Prédominance en ALAT +++ • Prédominance en ASAT au stade de cirrhose. • Elévation des GGT • Fréquence de l’hyperferritinémie +++ • Risque évolutif mal évalué et discuté • 10 à 20% de fibrose ≥ 2 • Disparition des signes spécifiques à un stade tardif (cirrhose inactive) Problèmes diagnostiques avec l’alcool

  43. Facteurs prédictifs de fibroseet syndrome métabolique • Age > 50 ans • BMI > 28 kg/m2 • ALT > 2N • Hyper-TG > 1,7 mmol V Ratziu. Gastroenterology 2001 F. Lainé. Hepatology 2004

  44. Traitements mal évalués • Amaigrissement et correction des facteurs de risque • Une perte de poids de 10% normalise les tests hépatiques dans 75% des cas • Efficacité sur les lésions histologiques non évaluée • Ttt médicamenteux • Thiazolidinediones (insulinosensibilisants) à l’étude (pioglitazone, rosiglitazone)

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