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固体分散技术 在药剂学中的应用 及研究进展

固体分散技术 在药剂学中的应用 及研究进展. 固体载体. 药物. 水. 最初的应用. 提高难溶性药物的溶出速率和溶解度. 以分子状态分散. 以微晶形式分散. 以无定形的状态分散. 药物的分散状态. 应用. 中间体 用于制备速释或缓释制剂、定位释放制剂。. 固体分散体技术. 载体材料. 制备方法. 载体材料. 水溶性载体材料. 水不溶性载体材料. 研究 进展. 肠溶性载体材料. 联合载体. 水溶性载体材料.

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固体分散技术 在药剂学中的应用 及研究进展

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Presentation Transcript

  1. 固体分散技术在药剂学中的应用及研究进展

  2. 固体载体 药物 水 最初的应用 • 提高难溶性药物的溶出速率和溶解度

  3. 以分子状态分散 以微晶形式分散 以无定形的状态分散 药物的分散状态

  4. 应用 • 中间体 用于制备速释或缓释制剂、定位释放制剂。

  5. 固体分散体技术 载体材料 制备方法

  6. 载体材料 水溶性载体材料 水不溶性载体材料 研究 进展 肠溶性载体材料 联合载体

  7. 水溶性载体材料 • Kimu-ra等分别以2HP-β-CD和PVP为载体制备了甲苯磺丁脲固体分散体制剂,结果显示,以2HP-β-CD为载体制备的制剂中, 甲苯磺丁脲以无定型形式存在, 其贮存期明显长于以PVP为载体的制剂,药物能快速释放; 动物(beagle dogs)实验显示2HP-β-CD为载体的制剂吸收速度快,降血糖作用明显。 • Kimura K, Hirayama F, ArimaH,etal. Effects of aging on crystallization, dissolution and absorption characteristics of amorphous tolbutamide-2-hydro-xypropyl-ß -cyclodextrin complex [J]. Chem Pharm Bull,2000,48(5):646-650. Kumamoto University，Japan

  8. 水不溶性载体材料 • 二氧化硅 • 新载体材料二氧化硅表面具有较多的硅烷醇基，可以与药物分子形成氢键，有利于药物分子均匀分布在形成的固体分散体颗粒中。二氧化硅大致可以分为无孔型和多孔型、亲水型和疏水型。 • 单就多孔型而言，由于多孔结构具有一系列特殊性质（可以降低药物的熔点、降低细孔中药物的结晶度、提高药物的溶出度等），而特别适合制备固体分散体。

  9. 水不溶性载体材料 • Takeuchi等以甲苯磺丁脲为模型药物，分别以无孔的Aerosil 200、Aerosil R972和多孔的Sylysia 350、Sylophobic 200为载体，运用溶剂蒸发法和喷雾干燥法制备了固体分散体，并对其理化性质进行了研究。 • 其中Aerosil 200、Sylysia 350为亲水性硅，其余为疏水性硅。 Gifu Pharmaceutical University，Japan

  10. 水不溶性载体材料 • 影响药物的晶型及溶出速率的因素主要有两个：药物-二氧化硅混悬液的溶剂蒸发速度（两种不同制备方法的关键不同之处）和二氧化硅的类型。总体上讲，快速蒸发和多孔结构有利于药物以亚稳态存在，亲水性二氧化硅能提高药物的溶出速率。 • Takeuchi H, Nagira S, Yamamoto H, Kawashima Y. Solid dispersion particles of tolbutamide prepared with fine silica particles by the spray-drying method [J]. Powder Technology,2004,141(3):187-195

  11. 水不溶性载体材料 • Takeuchi等后来单以亲水性的Aerosil 200、Sylysia 350为载体以喷雾干燥法制备了吲哚美辛的固体分散体。吲哚美辛在两种固体分散体中都呈无定形态，且在高温高湿条件下保持两个月不变。两种固体分散体都显著提高了药物的溶出速率。可见，二氧化硅特别是亲水性二氧化硅适合制备固体分散体。 • Takeuchi H,Nagira S,Yamamoto H,Kawashima Y.Solid dispersion particles of amorphous indomethacin with fine porous silica particles by using spray-drying method[J]. Int J Pharm,2005,293(1-2):155-164

  12. 水不溶性载体材料 • Gelucires（polyglycolized glycerides）是近来研究比较多的一类脂质类载体,常用于制备固体分散体提高药物的生物利用度。它们是由长链脂肪酸酯和甘油酯组成的混合物，《欧洲药典》命名为聚乙二醇甘油酯，名字中通常带有两个数字，分别表示熔点和HLB值。

  13. 水不溶性载体材料 • Chauhan等分别以Gelucire 50/13和Gelucire 44/14为载体，采用喷雾干燥法制备了格列本脲的固体分散体。由于该固体分散体易粘结成团，需要加入吸附剂—无孔的亲水性二氧化硅Aerosil 200改善固体分散体的性质。 • 稳定性研究表明，加入Aerosil 200稳定格列本脲的无定形态存在形式，固体分散体在30℃/65%RH的条件下储存3个月后，仅有少量药物发生重结晶，溶出度有轻微下降。体内研究表明，固体分散体的降压作用明显高于纯药物。 • Chauhan B, Shimpi S, Paradkar A. Preparation and evaluation of glibenclamide-polyglycolized glycerides solid dispersions with silicon dioxide by spray drying technique [J]. Eur J Pharm Sci. 2005,26(2):219-30. Bharati Vidyapeeth Deemed University ，India

  14. 喷雾（冷冻）干燥法 喷雾冷冻干燥法 静电旋压法 超临界抗溶解法 固体分散体的成型技术

  15. 喷雾(冷冻)干燥法 • 喷雾(冷冻)干燥法，是将药物与载体共溶于溶剂中，喷雾干燥或冷冻干燥而成固体分散体的方法。喷雾干燥法常采用低分子量的醇或其混合物作溶剂，干燥温度低，对热敏感的药物非常适用。冷冻干燥法适用于易分解或氧化的药物及对热敏感的药物。

  16. 喷雾冷冻干燥法（spray freeze drying method） • 研究表明喷雾干燥和冷冻干燥可以结合起来，制备出更稳定的固体分散体。其原理是将药物的溶液进行喷雾处理，然后采用冷冻干燥技术干燥所形成的雾滴。 • Van Drooge以菊糖为载体采用这种方法制备了Δ9-四氢大麻酚（Δ9-tetrahydrocannabinol THC）的固体分散体。将菊糖制备成水溶液、THC溶于叔丁醇，两种溶液按体积比6：4混合。然后将混合溶液进行喷雾冷冻干燥。

  17. 喷雾冷冻干燥法（spray freeze drying method） • 制得的固体分散体粉末, 经空气分析器式吸入器分散后，可以形成气雾剂，分散颗粒的空气动力学粒径分布范围适合制备肺部给药系统。而且其稳定性很好：在20℃、相对湿度45%的条件下，纯THC放置50天即完全降解，喷雾冷冻干燥制备的粉末放置3.5个月，仍有85%以上的THC存在。 • Van Drooge DJ, Hinrichs WL, et al. Spray freeze drying to produce a stable Delta(9) -tetrahydrocannabinol containing inulin-based solid dispersion powder suitable for inhalation[J].Eur J Pharm Scie,2005,26(2):231-240 Groningen University Institute for Drug Exploration,The Netherlands

  18. 静电旋压法（electrostatic spinning method） • Verreck等将依曲康唑与HPMC的物理混合物溶于乙醇和二氯甲烷的混合溶液，用静电旋转器的喷咀喷出并分别采用16kV、24kV的电压处理混合溶液，得到了具有不同直径的纤维。扫描电子显微技术的扫描显示影响纤维直径的因素主要是药物/聚合物比例和静电压。 • 当比例为40：60，所用静电压为16kV时，可形成直径在1－4um的纤维；所用电压为24kV时，可形成直径在300－500nm的纤维。而当比例为20：80，所用电压为24kV时，得到的纤维直径范围较大。

  19. 静电旋压法（electrostatic spinning method） • 所制备的纤维状固体分散体的直径具有可控性，并可以影响释药速率。静电旋压法有可能成为制备固体分散体和控释制剂的优良方法。 • Verreck G,Chun I,Petters J,et al. Preparation and characterization of nanofibers containing amorphous drug dispersions generated by electronic spinning[J].Pharmaceutical Research,2003,20(5):810-817 Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, L.L.C. Belgium

  20. 超临界抗溶解法(supercritical anti-solvent precipitation,SAS) 治疗动脉粥样硬化 • Rodier等利用超临界流体技术将难溶于水的药物Eflucimibe制备成固体分散体，增大了Eflucimibe的溶解度并改善了其溶出曲线。具体操作分为三个过程：抗溶解、熟化、反萃取。 • 超临界抗溶解过程也称为共结晶过程，将Eflucimibe和γ-CD溶于DMSO，通过HPLC的泵将DMSO溶液注入超临界CO2流中，将二者混合均匀后喷入膨胀室。在一定温度和压力下，DMSO被超临界CO2流体迅速萃取走，而Eflucimibe和γ-CD发生共结晶形成均匀分散的固体粉末。 Institut de Recherche Pierre Fabre, France

  21. 超临界抗溶解法(supercritical anti-solvent precipitation,SAS) • Won等分别用常规溶剂蒸发法（conventional solvent evapration,CSE）和超临界抗溶解法制备了非洛地平的固体分散体。两种方法都可将非洛地平从结晶态转变为无定形态。SAS 同CSE相比，所制备的固体分散体颗粒更小，颗粒的流动性更好，有机溶剂残留量更小。而且SAS能更好的提高药物的溶出度，并能改善其溶出曲线。 • Rodier E,Lochard H, et al. A three step supercritical process to improve the dissolution rate of Eflucimibe[J]. Eur J Pharm Scie,2005,26(2):184-193 • Won DH,Kim ms, et al. Improved physicochemical characteristics of felodipine solid dispersionparticles by supercritical anti-solvent precipitation process[J]. Int J Pharm,2005,301(1-2):199-208 Chungnam National University , Republic of Korea

  22. 总结 • 应用固体分散技术改善难溶性药物的溶出度并提高其生物利用度以及制备缓控释制剂是近年来药剂学研究中的热点，在载体材料、制备方法方面已经取得了一定进步，将来的研究方向应该是在继续这两方面研究的同时注重制剂的研发和应用。

  23. 上市产品 • 国外仅有2个固体分散体产品上市,一为灰黄霉素与聚乙二醇用熔融法制成的灰黄霉素超微粉片(ultramicrosize griseofulvin tablets),

  24. 上市产品 • 另一个为庚苯吡酮（nobidone）与聚维酮用溶剂法制成的硬胶囊(cesamet,lilly)。 This is the end. Thank you for your presence and listening!

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