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生物治疗新热点 肿瘤的分子靶向治疗

生物治疗新热点 肿瘤的分子靶向治疗. 肿瘤治疗发展趋势. 多学科综合治疗； 生物治疗成为必要的手段之一； 靶向治疗成为生物治疗的新热点。. 分子靶向治疗 (Molecular Targeted Therapy). 利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异 , 采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点 , 特异性地抑制肿瘤细胞的生长 , 促使肿瘤细胞凋亡。. 分子靶向治疗 (Molecular Targeted Therapy). 是指 “ 针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段 ” ;

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生物治疗新热点 肿瘤的分子靶向治疗

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Presentation Transcript

  1. 生物治疗新热点肿瘤的分子靶向治疗

  2. 肿瘤治疗发展趋势 • 多学科综合治疗； • 生物治疗成为必要的手段之一； • 靶向治疗成为生物治疗的新热点。

  3. 分子靶向治疗(Molecular Targeted Therapy) 利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点,特异性地抑制肿瘤细胞的生长,促使肿瘤细胞凋亡。

  4. 分子靶向治疗(Molecular Targeted Therapy) • 是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段”; • 其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质; • 广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移、全身转移等过程的、从DNA到蛋白／酶水平的任何亚细胞分子。

  5. 肿瘤研究的深入 • 肿瘤细胞信号传导途径 • 肿瘤细胞内部的癌基因和抑癌基因的 相互作用 • 肿瘤微环境改变的影响  

  6. 影响癌细胞的生存的因素 • 癌基因和抑癌基因网络决定癌细胞增殖或死亡。 • 癌细胞增殖或死亡与否又受诸如DNA损伤、肿瘤微环境和应急信号等影响。 • 干细胞类似特性的癌细胞亚群在启动肿瘤发生过程中可能起关键作用。

  7. 理想的靶向肿瘤的候选药 • 能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻找到原发灶及转移灶； • 不影响正常组织及正常细胞； • 既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞； • 能进入肿瘤组织内部； • 无免疫障碍；

  8. 分子靶向治疗的靶点 • 细胞受体 • 信号转导 • 细胞周期 • 血管生成

  9. 分子靶向药物的分类 按药物分子大小分类： 1、大分子单克隆抗体类 作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。 Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzb Mabthera Herceptin Mylotarg Campath 美罗华 赫赛汀 麦罗塔 坎帕斯 2、小分子化合物类 作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。 Imatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab Glivec Iressa Arastin Erbitux 格列卫 易瑞沙 阿瓦斯汀 埃比特斯

  10. 分子靶向药物的分类 按药物作用靶点和性质分类： • 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂： Iressa、Tarceva • 抗EGFR的单抗： Erbitux • 抗HER-2的单抗： Herceptin • Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂： Glivec • 血管内皮生长因子受体抑制剂： Avastin • 抗 CD20的单抗： Mebthera • IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541 • mTOR激酶抑制剂：CCI-779 • 泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib • 其他

  11. 分子靶向药物的特点 • 具有非细胞毒性和靶向性； • 具有调节作用和细胞稳定性作用； • 临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）； • 毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性（cytotoxic）药物有很大的区别； • 与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。

  12. 分子靶向药物的临床应用 • 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 • 抗EGFR的单抗 • 抗HER-2的单抗 • Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂 • 血管内皮生长因子受体抑制剂 • 抗 CD20的单抗 • 泛素-蛋白酶体抑制剂

  13. 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 • 作用机制：竞争性结合于细胞表面的EGFR-TK催化区域Mg-ATP结 合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而遏 制细胞的异常增生和转移。 • 临床疗效： Iressa：适用于铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC。 客观缓解率 12-18% 维持有效时间 3.2个月 中位生存时间 6.5-7.6个月 Tarceva：单药治疗局部晚期、转移性NSCLC。 中位生存期 6.7个月 • 副作用：Iressa—皮疹、腹泻、间质性肺病

  14. 表皮生长因子受体（EGFR） • ErbB 家族成员之一。 • EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如 EGF、TGF-α和 HBEGF）而被激活。配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括 Src2、GRB2、SH3和 SOS）的激活。由上述受体－配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。

  15. 抗EGFR的单抗（ Erbitux） • 作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFR,HER1,c-ErbB-1） 结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻 止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑 制细胞生长，诱导凋亡。 抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性。 • 临床疗效：适用转移性大肠癌。 • 与依立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌， 肿瘤缓解率 22.9%，肿瘤进展延迟 4.1个月。 • 依立替康已治疗失败，可单独使用， 肿瘤反应率 10.8%，肿瘤进展延迟 1.5个月。 • 副作用： 过敏反应、呼吸困难、低血压。

  16. 抗HER-2的单抗（ Herceptin ） • 作用机制：与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路； 加速HER-2受体降解，使HER-2受体表达下调； 在PBMC存在时，对肿瘤细胞株可介导抗体依赖 的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长 因子的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长。 • 临床疗效：适用转移性乳腺癌。 　　　　　　　　单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌， 　　　　　　肿瘤缓解率 15%，中位缓解期 9.1个月， 　　　　　　中位存活期 13个月，中位疾病进展时间 3.1个月， 　　　　　　 中位治疗失败时间 2.4个月。 • 副作用： 心脏毒性。

  17. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制（ Glivec ） • 作用机制：特异性抑制V-ab1的表达及bcr-ab1细胞的增殖； 是PDGF-R和SCF受体c-Kit的强抑制剂， 能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。 • 临床疗效：适用慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病， 恶性胃肠道间质瘤。 83例干扰素耐药/不耐药的CML 慢性期患者观察 >140mg，d1 治疗的全部73例获得完全血液学缓解 300-600mg,d1治疗，54%（29/54）有细胞遗传学缓解 • 副作用：皮疹、腹泻。

  18. 血管内皮生长因子受体抑制剂（Avastin） • 作用机制：与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。 • 临床疗效：适用转移性大肠癌一线治疗。 与化疗药物合用，增强化疗效果。 中位生存期 20.3个月（与单纯化疗组比较提高4.7个月） 中位无进展生存期 10.6个月（与单纯化疗组比较提高4.2个月） 总反应率 45% （与单纯化疗组比较提高10%） • 副作用：胃肠穿孔、出血、心衰。

  19. 抗 CD20的单抗(Mebthera) • 作用机制：激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞 介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性的 B淋巴瘤细胞；增加化疗药物，如CDDP、 VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。 • 临床疗效：适用难治/复发的滤泡型B细胞NHL，弥漫 性大B细胞型NHL。 单药治疗37例多次化疗后复发的CD20阳性滤泡型B细 胞NHL，17例（46%）缓解，17例平均缓解期为10.2 个月，其中5例超过20个月。 • 副作用：过敏反应。

  20. 泛素-蛋白酶体抑制剂（Bortezomib) • 作用机制：对癌细胞有细胞毒性，延迟肿瘤生 长的作用。 • 临床疗效：适用难治/复发的多发性骨髓瘤。 单药治疗202例化疗无效的多发性骨髓瘤， 28% 对治疗有反应 ，中位有效时间 365天。 • 副作用：疲劳、恶性、腹泻。

  21. 分子靶向药物的发展方向多靶点联合阻断

  22. 分子靶向药物与非小细胞肺癌 • EGFR家族抑制剂 • EGFR酪氨酸激酶抑制剂 • 吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,商品名Iressa) • Erlotinib(OSI-774,商品名Tarceva) • EGFR家族单克隆抗体 • Cetuximab(IMC-C225,Erbitux) • Transtuzumab(商品名Herceptin,赫赛汀)

  23. 分子靶向药物与非小细胞肺癌 • 抗血管生成药物 • 基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂 • Marismatat(BB-2516,TA-2516) • Prinomastat(AG-3340) • VEGF抑制剂 • Bevacizumab(商品名Avastin) • ZD-6474 • 内皮抑制素(Endostatin) • 其他抗血管生成药物 • 沙利度胺(thalidomide,反应停)

  24. 分子靶向药物与非小细胞肺癌 • 选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂 • 塞来昔布(celecoxib,商品名:西乐葆) • 法尼基转移酶抑制剂(FTIs) • Tipifarnib(R-155777,商品名:Zarnestra) • Lonafarnib(SCH-66336,商品名:Sarasar) • 反义寡核苷酸 • ISIS-3521

  25. EGFR家族抑制剂 • 表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)家族包括EGFR(ErbB1), HER2/neu(ErbB2), ErbB3, ErbB4。 • EGFR被激活后可导致细胞增殖和血管生成,并通过信号传导使细胞生长失控。 • 在NSCLC中,有40%~80%的患者表现为EGFR高表达,同时还有EGFR家族其他成员和不同配体的程度不一的表达。

  26. EGFR在人类癌症中所扮演的角色 • EGFR 调节肿瘤细胞的细胞周期进程、修复和存活，并与肿瘤的转移有关。 • 特定的配体（如表皮生长因子/EGF、 a转化生长因子/ TGF-a）与EGFR结合后可激活受体并触发信号传导级联反应从而影响细胞增殖。 • 许多人类癌症的癌细胞表面表达EGFR。 • 阻断EGFR可能抑制EGFR表达阳性肿瘤的生长或进展。 • 正常细胞表面也存在EGFR的表达。

  27. EGFR 在特定人类癌症中的表达情况 肿瘤类型 肿瘤的 EGFR 表达百分比 参考文献 Salomon (1995); Messa (1998) 结直肠癌 72-82% 头颈部肿瘤 95-100% Salomon (1995); Grandis (1996) Salomon (1995); Uegaki (1997) 30-95% 胰腺癌 Fujino (1996); Fontanini (1998) 非小细胞肺癌 40-90% 肾癌 50-90% Salomon (1995); Yoshida (1997) Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999) 乳腺癌 14-91% 卵巢癌 35-70% Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997) Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998) 神经胶质瘤 40-63% 膀胱癌 31-48% Salomon (1995); Chow (1997)

  28. EGFR 总结 • EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活、血管生成、侵袭和转移中扮演了重要的角色。 • EGFR在人类肿瘤中有很高的表达率，并与预后不良、生存降低和/或转移增加有关。 • EGFR 阻断剂的作用原理是： • 阻断磷酸化和信号传导 • 导致多种抗肿瘤机制 • 增强放化疗的抗肿瘤效应

  29. EGFR酪氨酸激酶抑制剂

  30. 吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa) • 口服的选择性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂 • 2002年6月率先在日本上市 • 2003年5月获美国FDA批准上市 • 2005年2月26日正式在我国上市 • 目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期NSCLC • 吉非替尼剂量为225~700mg/d均可抑制EGFR-TK

  31. 吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa) • IDEAL1和IDEAL2临床试验 • 共评价426例化疗失败的晚期NSCLC患者 • 比较吉非替尼250与500mg/d的差异 • 结果发现两组间有效终点(包括有效率、疾病控制率、总生存率和症状改善情况)无显著差异,且250mg/d组的严重毒副反应较少 • 常见的毒副反应是皮疹和腹泻，间质性肺病。

  32. 吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa) • INTACT1和INTACT2临床试验 • Iressa联合化疗一线治疗2130例晚期NSCLC患者(分别与GP、PC方案联合) • 结果显示吉非替尼与化疗合用并不能增加疗效 • 化疗和吉非替尼可能作用于相同的肿瘤细胞群,所以化疗的效果可能掩盖了EGFR抑制剂的作用;化疗可能直接或间接地影响EGFR的功能和/或表达,可能降低或消除吉非替尼的抗肿瘤活性

  33. 吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa) • ISEL临床试验 • 评估IRESSA延长肺癌患者生存期 • 共有1692例NSCLC患者参加 • 结果显示,吉非替尼与安慰剂对照并不能延长总人群的中位生存期(分别为5.6个月和5.1个月) • 但ISEL同时显示,吉非替尼对东方人种或者从来没有吸烟的人有明显延长生存期的作用(9.5vs5.5个月和8.9vs6.1个月，Ｐ=0.01)

  34. 吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa) • SIGN临床研究 • gefitinib与docetaxel随机对照二线治疗135例晚期NSCLC, • gefitinib与docetaxel的有效率分别为15.2%和12.7%,疾病控制率分别为82.6%和63.5%。 • 研究显示两药的疗效相似,但gefitinib耐受性更好。

  35. 吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa) • 吴一龙等报道282例晚期NSCLC患者 • 吉非替尼治疗有效率为22.2%~47.7%,疾病控制率为62.6%~81.8%。 • 较欧美国家的有效率(10.4%~11.8%)为高,但与日本的疗效(27.5%)相近 • 这种疗效上的差异可能与东西方人种的差异有关。 • 有报道显示,EGFR基因的突变与吉非替尼疗效相关,中国人(台湾)NSCLC中EGFR基因突变率为38%,日本人为32%,而美国人仅为2%~10%。

  36. Erlotinib(OSI-774, Tarceva） • 口服的选择性EGFR-TK小分子抑制剂 • NCIC BR.21临床试验 • 一项随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究显示 • Erlotinib单药二线或三线治疗晚期NSCLC,中位生存期(6.7个月)比安慰剂组(4.7个月)明显延长,并能显著改善症状,治疗组的客观应答率为9%,而安慰剂组只有1%。 • 基于这个试验结果,美国FDA于2004年11月批准Erlotinib用于化疗失败的晚期NSCLC患者。

  37. Erlotinib(OSI-774, Tarceva） • 单药使用Erlotinib 150mg/d治疗铂类化疗失败的EGFR表达阳性的57例NSCLC患者,客观有效率12.3%,中位生存期8.4个月,1年生存率40%。 • 两项Erlotinib与化疗药合用的Ⅲ期临床试验,分别是与卡铂+紫杉醇合用(TALENT)和与顺铂+健择合用(TRIBUTE),结果均显示,Erlotinib与化疗合用并没有延长生存期。 • 主要毒副反应是皮疹和腹泻,推荐剂量是150mg/d。

  38. Erlotinib(OSI-774, Tarceva） • TRIBUTE研究 • 对PC方案联合erlotinib或安慰剂治疗初治晚期NSCLC进行随机对照双盲研究 • Erlotinib组的有效率为21.5%,中位生存期为10.8个月,而安慰剂组分别为19.3%和10.6个月,两组差别无统计学意义。 • 同样,研究认为erlotinib不能提高PC方案的疗效。

  39. Erlotinib(OSI-774, Tarceva） • TRIBUTE研究 • 对erlotinib组274例进行回顾性基因分析显示:EGFR突变率13%,其生存期优于TRIBUTE组中其他患者(P<0.001); • 在erlotinib联合化疗组中,EGFR突变者的有效率高(P<0.05);但对生存期无显著影响(P=0.96); • K-ras突变率21%,其生存期明显低于其他接受erlotinib联合化疗者。

  40. EGFR家族单克隆抗体

  41. Cetuximab(IMC-C225,Erbitux) • EGFR的IgG1单克隆抗体 • 直接对抗细胞外EGFR配体,抑制肿瘤生长 • 耐受性好,最常见的毒副反应是皮肤毒性、发热、寒战、乏力、一过性转氨酶升高和呕吐。 • 建议d1的负荷量是400mg/m2,之后的每周维持量是250mg/m2。

  42. Cetuximab(IMC-C225,Erbitux) • Kim等的Ⅱ期临床研究显示,Cetuximab联合多烯紫杉醇二线治疗化疗复发或耐药的EGFR阳性的晚期NSCLC患者,有效率为28%,中位生存期7.5个月,这比单用多烯紫杉醇的疗效高。 • 另一项随机的Ⅱ期试验(LUCAS)对比用和不用Cetuximab联合顺铂+长春瑞宾一线治疗EGFR阳性的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者61例,初步结果显示,Cetuximab联合化疗组有效率更高(53.3%对32.2%),而化疗毒副反应并没有增加。

  43. Transtuzumab(Herceptin,赫赛汀) • 人源化的抗HER2/neu单克隆抗体 • 与肿瘤细胞的HER2/neu高度特异性结合,阻断细胞内生长信号的传导,抑制肿瘤细胞生长,并诱导体内NK细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞

  44. Transtuzumab(Herceptin,赫赛汀) • 两项大型随机Ⅱ期临床试验,比较用与不用Herceptin联合化疗治疗Ⅲb/Ⅳ期HER2/neu阳性的NSCLC患者的差异 • 结果两个试验结论相似, Herceptin不加重化疗的毒副反应,但也没有提高化疗的疗效，但试验中，HER2/neu3+的患者对Herceptin反应较好。 • 提示Herceptin可能对NSCLC中这一少见的类型效果更好Herceptin对晚期NSCLC患者的作用还需要进一步Ⅲ期试验证实。

  45. 抗血管生成药物 • 血管生成对大多数实体瘤的生长扩张是至关重要的,一些特殊的细胞产物和因子可以促进血管的生成,抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重要的靶向治疗方法。 • 抗血管生成药物是由各种不同作用机制组成的一大类药物,可以破坏或抑制肿瘤的新生血管生成阻止肿瘤的生长和转移。

  46. 肿瘤血管生成理论 • 1971年, Dr.Folkman等提出可通过阻断肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长,防止肿瘤的转移。基于肿瘤血管生成机理,抑制肿瘤血管生成的策略包括: • (1)利用小分子药物和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮细胞增殖!迁移,抑制细胞外基质形成,诱导血管内皮细胞凋亡; • (2)利用中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂阻断血管生成因子传递; • (3)利用反义核酸或生物因子抑制血管生成促进因子表达。

  47. 肿瘤生长与血管生成机制 第二步：VEGF及bFGF刺激毛细血管内皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，形成血管供给肿瘤所需营养物质。 第三步：血管内皮抑制素靶向毛细管内皮细胞，抑制正在形成的肿瘤血管。 第一步：直径大于1～2 mm3的肿瘤释放VEGF及招募 bFGF因子启动肿瘤血管生成步骤。 第四步：在内皮细胞表面可以识别血管内皮抑制素的特异性受体诱导毛细内皮细胞死亡。 第五步：携带营养的新形成的血管被破坏。 第六步：由于缺少营养供给，肿瘤细胞死亡。 图⒈ Folkman教授的理论及血管内皮抑制素（Endostatin）的作用机理 (Folkman,J.Ann. Surg., 1972)

  48. 肿 瘤 血 管 生 成 肿瘤 4. 肿瘤新生血管形成 1. 分泌血管形成因子 2. 对细胞外基质产生 蛋白降解作用 3. 内皮细胞增生迁移 毛细血管出芽

  49. 基质金属蛋白酶抑制剂 • MMP (Matrix metalloproteinase)是一类锌依赖性内肽酶,均可降解一种或几种细胞外基质成分,在肿瘤浸润、转移和血管形成过程中发挥重要作用。 • Marismatat(BB-2516,TA-2516)和prinomastat(AG-3340)是两个人工合成的选择性MMPI,在以往用于NSCLC的临床研究中,均因疗效不肯定且毒副反应大而结束试验。 • 目前正在NSCLC临床试验的MMPI是Neovastat (AE-941),抑制MMP-2、-9、-12，能竞争性抑制VEGF与VEGFR结合。

  50. VEGF抑制剂 • 药物作用点为血管内皮生长因子及受体(VEGF和VEGFR)，主要作用方式有两个：一为单克隆抗体与生长因子或受体结合，竞争性地阻断信号通路的传导；二是采用小分子化合物在细胞内阻断该关键通路的酪氨酸激酶，达到抑制和阻断信号通路的目的。

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