1 / 72

Новый маркер инсулинорезистентности и ишемии – свободные жирные кислоты

Новый маркер инсулинорезистентности и ишемии – свободные жирные кислоты Вельков В.В., «ДИАКОН», 2008. Свободные жирные кислоты называют «красной лампочкой на приборной доске миокарда». Повышение их уровня сигнализирует: - сначала о метаболическом синдроме,

jagger
Télécharger la présentation

Новый маркер инсулинорезистентности и ишемии – свободные жирные кислоты

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Новый маркер инсулинорезистентностии ишемии – свободные жирные кислоты Вельков В.В., «ДИАКОН», 2008

  2. Свободные жирные кислоты называют «красной лампочкой на приборной доске миокарда».

  3. Повышение их уровня сигнализирует: - сначала о метаболическом синдроме, - потом об инсулинорезистентности: - потом о диабетической кардиомиопатии. А когда эта «лампочка» загорается совсем ярко, - об ишемической болезни сердца.

  4. А дальше эта лампочка может перегореть и вспыхнут «лампочки» маркеров некроза миокарда, которые свидетельствуют о «точке не возврата» А ведь повышенные уровни СЖК начинают «светиться красным», когда время изменить курс еще есть…

  5. Чума ХХI века Ожирение – одна из главных причин - метаболического синдрома (МС), • - инсулинорезистентности (ИР), - пандемии СД 2, • и, в итоге, - ССЗ В США МС - - у 22,8% мужчин и - у 22,6% женщин. МС диагностируется: - у 4,6% лиц с нормальным весом, - у 22,4% лиц с избыточным весом • - у 59,6% лиц с ожирением

  6. Метаболический синдром Компоненты МС: 1. Высокие триглицериды > 1.69 ммоль/л, 2. Низкий Х-ЛПВП 1.29 ммоль/л для женщин; 1.03 ммоль/л для мужчин; 3. Высокое артериальное давление – от 130/85 мм и выше; 4. Высокая глюкоза от 6.1 ммоль/л и выше; 5. Объем талии – более 88 см для женщин и более 102 см для мужчин.

  7. hsСРБ и осложнения СД 1 При СД 1 hs СРБ 2,6+/-0,4 мг/л, БезСД 1 0,7+/-0,7 мг/л. При СД 1 с осложнениями (ретинопатия, нефропатия, нейропатия)3,6+/-5.1 мг/л. без осложнений 2,0+/-3,1 мг/л, При СД 1 без осложнений, СРБ повышен в 3 раза У пациентов с осложнениями СРБ повышен в 5 раз hsСРБ – предиктор осложнений при диабете 1-го типа Coulon J, et al. Increase in C-reactive protein plasma levels during diabetesin infants and young adults. Presse Med. 2005;34 (2 Pt 1):89-93

  8. hsСРБ и СД2 С инсулинорезистентностью связаны: - ОФ, индуцируемая цитокинами, - дислипидемия, - атеросклероз Повышенные уровни hsCRP выявляют субклиническое воспаление и указывают на необходимость немедленной терапии для снижения риска развития ССЗ при СД 2 Garanty-Bogacka B, et al., Relation of acute-phase reaction and endothelial activation to insulin resistance and adiposity in obese children and adolescents. Neuro Endocrinol Lett. 2005 26(5):473-479

  9. Адипозные клетки

  10. Свободные жирные кислоты

  11. СЖК в плазме • Образуются в результате гидролиза триглицеридов, содержащихся в адипозных тканях. • Пазменные ЖК или этерифицированы и связаны с альбумином, или • не эстерифицированы (NEFA), и находятся в свободном состоянии (NEFAub) • В плазме уровни СЖК • от 100 микромоль/л до 1 ммоль/л и сильно зависят от времени суток.

  12. Суточные колебания плазменных уровней СЖК После еды (день) уровень СЖК падает, т.к., инсулин подавляет липолиз адипозных клеток • Ночью уровень СЖК возрастает. К этим колебаниям СЖК адаптируются скелетные мышцы, которые переключаются с утилизации глюкозы (днем) на потребление СЖК (ночью). • «Метаболическая гибкость» - способность мышц (и др. тканей) подстраиваться к доминирующему субстрату связана • с нормальной чувствительностью к инсулину • Kelley DE, et al. Fuel selection in human skeletal muscle in insulin resistance: a reexamination. Diabetes. 2000;49(5):677-683

  13. СЖК – в аэробных условиях Первичный метаболический ресурс, поставляющиймиокарду, 2/3 необходимого АТФ, 1/3 АТФ обеспечивается метаболизмом глюкозы Среднее значение СЖК в сыворотке не зависит от возраста и пола. После ночи натощак уровни СЖК повышаются van der Vusse GJ et al. Critical steps in cellular fatty acid uptake and utilization. Mol Cell Biochem 2002; 239:9–15. СЖК

  14. Нарушение метаболизма СЖК – ключевое событие, ведущее к ИР При ожирении в кровоток поступает избыток СЖК, который накапливается в тканях, не предназначенных для их хранения: • в скелетных мышцах и • - в печени Это ведет к тяжким последствиям

  15. Свободные жирные кислоты,МС и СД 2 • Многократно и достоверно показано – большинство лиц, страдающих • МС, СД2, и/или ожирением, • имеют повышенные уровни СЖК, что приводит к ИР многих тканей, (мышечных, печени, адипозных, эндотелиальных клеток). • Delarue J, Magnan C. Free fatty acids and insulin resistance. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007; 10(2):142-8

  16. «Липотоксичекийэффект СЖК» • Хронически высокие уровни СЖК оказывают токсический эффект на бета-клетки поджелудочной железы. Unger RH: Lipotoxicity in the pathogenesis of obesity-dependent NIDDM: genetic and clinical implications. Diabetes 1995, 44: 863–870

  17. Высокие СЖК – высокая эндогенная глюкоза Повышенный поток СЖК в печень, в особенности, за счет липолиза висцерального жира, ведет к повышению эндогенного синтеза глюкозыв печени. • Rebrin K,et al Free fatty acid as a link in the regulation of hepatic glucose output by peripheral insulin. Diabetes 1995, 44:1038–1045

  18. Жировая ткань – эндокринный орган

  19. Ожирение -> Воспаление -> ИР • Провоспалительные цитокины, в избытке синтезируемые большой массой адипозных клеток, приводят к хроническому воспалительному процессу, - нарушающему путь передачи инсулинового сигнала и - повреждающему функции митохондрий, что нарушает гомеостаз глюкозы • Hotamisligil, G.S. (2006). Nature 444, 860–867.

  20. Патогенное действие избыточного жира • Секретируемые жировыми клетками интерлейкин ИЛ-6 и ФНО-альфа утяжеляют ИР • Адипонектин – в норме предотвращающий ИР, у лиц с абдоминальным ожирением, имеет в крови низкую концентрацию, • Жировые клетки секретируют ангиотензин II, который повышает кровяное давление и способствует развитию атеросклероза. • СЖК прямым образом повреждают эндотелиальные клетки, что еще больше отягащает атерогенез

  21. Куда ведет повышение СЖК • К повышению тяжести ИР, • К снижению секреции инсулина, • К повышению глюконеогенеза в печени, Boden G. Free fatty acids and insulin secretion in humans. Curr Diab Rep. 2005; 5(3):167-170 Wilding JP. The importance of free fatty acids in the development of Type 2 diabetes. Diabet Med. 2007;24(9):934-945 И, в итоге…. .

  22. Чем вымощена дорога в ад? Дорога в адвымощенаблагиминамерениями The path to hell is paved with goodintentions.

  23. Чем вымощена дорога к ИР?

  24. Повышение СЖК-причина инсулинорезистентности Локальное накопление внутри скелетных мышц и печени метаболитов СЖК, таких как: - церамид, - диаглицерол или - Ацетил КоА может активировать каскад сериновых киназ, что ведет к нарушению передачи инсулинового сигнала и, тем самым, к нарушению транспорта глюкозы

  25. Церамиды Состоят из: из сфингозина и жирно-кислотного остатка, соединенных амидной связью. Церамид - мессенджер в сигнальном пути сфингомиелина, участвует в регуляции: - клеточной дифференцировки, - клеточной пролиферации и - апоптоза

  26. Повышенные уровни церамида, образовавшиеся из-за избытка СЖК, ФНО-альфа или глюкортикоидов нарушают передачу инсулинового сигнала путем ингибирования фосфорилирования в системе Akt/PKB

  27. Повышенные СЖК вызывают ИР, ИР адипозные клетки еще больше синтезируют СЖК

  28. ИР ведет к неконтролируемому липолизу В норме липолиз в адипоцитах, приводящий к образованию СЖК, подавляется инсулином. При ИР липолиз в адипоцитах инсулином не подавляется Уровни СЖК натощак пропорциональны ИР Хронически повышенные уровни СЖК натощак – характеристика ИР Избыточный липолиз одна из причин развития нарушенной толерантности к глюкозе и СД 2. Abbasi F et al. The relationship between glucose disposal in response tophysiological hyperinsulinemia and basal glucose and free fatty acid concentrationsin healthy volunteers. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1251–1254. Perseghin G, Caumo A, Caloni M, Testolin G, Luzi L. Incorporation of the fastingplasma FFA concentration into QUICKI improves its association with insulinsensitivity in nonobese individuals. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4776–4781

  29. СЖК – независимый предиктор Нарушенной Толерантности к глюкозе • 5 лет наблюдений, • 3671 индивид с нормальной, толерантностью к глюкозе (Норм ТГ) • У 418 лиц развилась Нарушенная ТГ (Нар ТГ), • Высокие уровни СЖК натощак у лиц с Норм ТГ – предикторы развититя Нар ТГ, независимые от ИР или от нарушений секреции глюкозы. • Charles Maet al The role of non-esterified fatty acids in the deterioration of glucose tolerance in Caucasian subjects: results of the Paris rospective Study. Diabetologia. 1997; 40(9):1101-1106.

  30. Повышенные натощак уровни СЖК – фактор риска СД 2 • 9 летнаблюдений, • 580 лиц с СД 2 и 556 лиц без СД. • Уровни СЖК были прямо пропорционально связаны: • с индексом массы тела, • с объемом талии, • с частотой пульса, • уровнями триглицеридов в плазме, и • показателями воспаления (определяли по 6 маркерам воспаления). • Pankow JS et al Fasting plasma free fatty acids and risk of type 2 diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes Care. 2004; 27(1):77-82.

  31. Самые ранние предикторы ИР Для для предотвращения развития СД 2 ИР должна быть обнаружена как можно раньше Наилучшим комплексом индикаторов , предсказывающих ИР, являются: - Соотношение Х-ЛПВП/Общий Холестерин - Уровень СЖК натощак • Mffm/I=12x[2.5x(HDL-c/total cholesterol)-NEFA] Disse E et al. A lipid-parameter-based index for estimating insulin sensitivity and identifying insulin resistance in a healthy population. Diabetes Metab. 2008 Oct 13.

  32. О чем предупреждают СЖК Повышенные уровни СЖК натощак отражают предрасположенность к инсулинорезистетности, когда гомеостаз глюкозы еще не нарушен Disse E et al. A lipid-parameter-based index for estimating insulin sensitivity and identifying insulin resistance in a healthy population. Diabetes Metab. 2008 Oct

  33. - ИР жировые клетки интенсивно расщепляют содержащиеся в них триглицериды, и высвобождают образовавшиеся из них СЖК в кровь - Поток СЖК из адипозных клеток повышается - СЖК также выходят из Х- ЛПОНП и из хиломикронов плазмы и по кровотоку направляются в другие органы, • и частично – обратно в печень, где снова превращаются в триглицериды Происходит накачка печени триглицеридами и СЖК

  34. При ИР уровень СЖК в печени повышается так как: - повышается липогенез de novo, - этерификиця СЖК превышает их окисление, - Этерифицированные ЖК запасаются в виде триглицеридов или направляются на синтез Х-ЛПОНП (богатых триглицеридами), - понижается регулируемая инсулином мобилизации триглицеридов.

  35. Эффект «падающего домино» Повышение в печени уровней СЖК и триглицеридов приводит к «бегущей волне» нарушений в цепи реакций метаболизма холестерина Высокие СЖК

  36. Что заканчивается тяжелой дислипидемией

  37. Инсулинорезистентность и дислипидемия Инсулинрезистентные жировые клетки инстенсивно расщепляют содержащиеся в них триглицериды и высвобождают образовавшиеся свободные жирные кислоты (СЖК) в кровоток. Это происходит как при ожирении, так и без него. СЖК поглощаются печенью и там превращаются в триглицериды.СЖК (NEFA ) - новый маркер инсулинрезистентности ИР жировые клетки интенсивно расщепляют содержащиеся в них триглицериды и высвобождают образовавшиеся СЖК в кровоток (как при ожирении, так и без него) Образовавшиеся СЖК снова поглощаются печенью и там снова превращаются в триглицериды. Повышенные СЖК - маркер ИР

  38. Как инсулинорезистентность ведет к дислипидемии Повышение в печени триглицеридов стимулирует образование Апо В и Х-ЛПОНП,

  39. Инсулинорезистентность и дислипидемия При высоком уровне Х-ЛПОНП и нормальном уровне белка, переносчика эфира холестерина (cholesteryl ester transfer protein - CETP) , триглицериды из Х-ЛПОНП переходят в Х-ЛПВП, а холестерин из Х-ЛПВП переходит в Х-ЛПОНП. Образуются: богатые холестерином очень атерогенные ремнантные частицы Х-ЛПОНП иХ-ЛПВП, содержащий много триглицеридов и мало холестерина. Такие частицы Х-ЛПВП теряют триглицериды (из активности гепатитной липазы) и Апо А1. В итоге уровень антитерогенного Х-ЛПВП понижается

  40. Инсулинорезистентность и дислипидемия При высоком уровне Х-ЛПОНП, богатых триглицеридами, CETP переносит триглицериды из Х-ЛПОНП в Х-ЛПНП, и переносит холестерин из Х-ЛПНП в Х-ЛПОНП. Богатые триглицеридами Х-ЛПНП из-за активности гепатитной или липопротеиновой липазы теряют триглицериды, уменьшаются в размерах и становятся очень атерогенными мелкими плотными Х-ЛПНП

  41. Еще один путь, которым высокие СЖК вызывают атерогенез Повышенный при ИР уровень СЖК вызывает в митохондриях макрососудиситых эндотелиальных клеток • сверхсинтез активных форм кислорода, • - что ведет к окислению Х-ЛПНП и модификации Х-ЛПВП, - что индуцирует воспалительный процесс в стенках сосудов - и ведет к ишемии

  42. СЖК при ишемии (дефиците) О2 • В норме СЖК быстро метаболизируются за счет бета - окисления в митохондриях и дают 65-70% АТФ. • За счет гликолиза - 20-25% АТФ. • Окисление 1 моля СЖК требует большего количества О2, чем окисление 1 моля глюкозы. • В норме эти потребности удовлетворяются, но при ишемии: - из-за того, что СЖК «сгорают» не полностью, их уровень в крови повышается; - метаболизм СЖК в миокарде становится патологическим Aras O, et al. Targeting ischemic memory. Current Opinion in Biotechnology 2007, 18:46–51

  43. КардиотоксичностьСЖК приишемии • В ишемических и кардиомиопатических условиях утилизация глюкозы преобладает над использованием СЖК. • При ишемии метаболизм СЖК становится патологическим, внутри ишемических клеток образуются лактат и ионы водорода. • Это ведет к деградации контрактильности миокарда, диастолической дисфункции и снижает артитмогенный порог кардиомиоцитов Hendrickson SC, et al. Free fatty acid metabolism during myocardial ischemia and reperfusion. Mol CellBiochem. 1997; 166(1-2):85-94. .

  44. Токсичность СЖК длямиокардаприишемии Уровни СЖК независимо от других параметров связаны с диастолической дисфункцией левого желудочка. Leichman JG et alAssociation of plasma free fatty acids and left ventricular diastolic function in patients with clinically severe obesity. Am J Clin Nutr. 2006;84(2):336-3

  45. Повышенные СЖК – самый ранний предиктор ишемии • Проспективное исследование, 5 лет, • 2103 мужчины, исходно не имевшие ИБС, • у 144 развилась ИБС. • Повышенные натощак уровни СЖК (3-я тертиль) были связаны с повышением риска ИБС в 2 раза (по сравнению с нижней тертилью) Pirro M et al. Plasma free fatty acid levels and the risk of ischemic heart disease in men: prospective results from the Québec Cardiovascular Study. Atherosclerosis. 2002; 160(2): 377-378.

  46. Повышенные уровни СЖК – ранний маркер ишемии 30 пациентов (неотложная терапия, острый коронарный синдром) измеряли тропонин I и СЖК. При поступлении высокие СЖК - у 28 из 30 пациентов (93%). У 9 лиц – диагностирован ИМ высокий cTnI только у 2 из 9 с ИМ В течение 24 час после поступления у всех 9 лиц с ИМ уровни cTnI повысились. В каждом случае повышения cTnI повышались и уровни СЖК У всех 9 лиц с ИМ уровни СЖК при поступлении были повышены (100%). «При ишемии СЖК повышаются независимо от наличия или отсутствия некроза миокарда, тестируемого по сTnI». Apple FS, et al Unbound Free Fatty Acid Concentrations Are Increased in Cardiac Ischemia, Clin Proteomics, 2004, 1, 1, 41-44

More Related