抗结核病新药的进展

1. 抗结核病新药的进展

2. 结核病化疗的出现，使结核病控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。近10多年来耐药结核病的增加,特别是耐多药结核病和非结核分支杆菌感染的增多，给结核病控制造成了很大影响。为更好的控制结核病，一些新结核病化疗的出现，使结核病控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。近10多年来耐药结核病的增加,特别是耐多药结核病和非结核分支杆菌感染的增多，给结核病控制造成了很大影响。为更好的控制结核病，一些新

3. 的抗结核的新药被研制和开发，现将近年来的一些抗结核新药作简单介绍。的抗结核的新药被研制和开发，现将近年来的一些抗结核新药作简单介绍。

4. 一、氟喹诺酮类药物

5. 氟喹诺酮类药物具有较强的抗结核分支杆菌活性，其主要作用于细菌DNA复制过程中的DNA旋转酶(gyrase)，干扰细菌DNA的合成，导致DNA降解及细菌死亡。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率低(1/10６～10７)，与其他抗结核氟喹诺酮类药物具有较强的抗结核分支杆菌活性，其主要作用于细菌DNA复制过程中的DNA旋转酶(gyrase)，干扰细菌DNA的合成，导致DNA降解及细菌死亡。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率低(1/10６～10７)，与其他抗结核

6. 药之间无交叉耐药，目前这类药已成为耐药结核病的主要选择对象。这类药物胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用较小，适合于长程给药。药之间无交叉耐药，目前这类药已成为耐药结核病的主要选择对象。这类药物胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用较小，适合于长程给药。

7. 研究的较多的主要有氧氟沙星、环丙沙星、左氟沙星、司巴沙星、莫西沙星等。)研究的较多的主要有氧氟沙星、环丙沙星、左氟沙星、司巴沙星、莫西沙星等。)

8. 近几年来，继三代喹诺酮类药之后，又开发出数十种第四代药物，如曲伐沙星,格帕沙星,克林沙星，莫西沙星等，其中莫西沙星有抗结核分支杆菌活性，已受到大家的瞩目。近几年来，继三代喹诺酮类药之后，又开发出数十种第四代药物，如曲伐沙星,格帕沙星,克林沙星，莫西沙星等，其中莫西沙星有抗结核分支杆菌活性，已受到大家的瞩目。

9. 二、利福霉素类

10. 1.利福喷丁(rifapentin，RPE，RPT)

11. RPT为我国自行研制、最先投产、最先试用、最早总结推广，疗效与RFP相比拟的长效利福霉素。其在试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍，口服吸收良好，4h即达血浓度高峰。可分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心

12. 脏，在脑组织中也有分布。蛋白结合率可达98%～99%，组织停留时间长，半衰期较RFP延长4～5倍。本品有粗细二种结晶，细结晶型吸收快，生物利用好，临床多采用细结晶型。脏，在脑组织中也有分布。蛋白结合率可达98%～99%，组织停留时间长，半衰期较RFP延长4～5倍。本品有粗细二种结晶，细结晶型吸收快，生物利用好，临床多采用细结晶型。

13. RFT是一种高效、长效抗结核药物。每周1～2次服药5O0mg～60Omg。

14. 国外动物实验证明，每两周1次用药的疗效与每周1次相似，近年来我国进行了二周1次的临床研究，已得到证实。国外强调脂肪餐，例如早晨食用2个油煎荷包蛋后服用，有利于吸收。国外动物实验证明，每两周1次用药的疗效与每周1次相似，近年来我国进行了二周1次的临床研究，已得到证实。国外强调脂肪餐，例如早晨食用2个油煎荷包蛋后服用，有利于吸收。

15. 对HIV感染者，用本品1周1次，给药6个月，可作为对结核病的化学预防用。对HIV感染者，用本品1周1次，给药6个月，可作为对结核病的化学预防用。

16. 2．利福布丁(rifabutin，RFB，RBU)

17. 血清半衰期为16h，血浆蛋白结合率低，仅为RFP的25%，在人体组织中分布良好，肺组织浓度比血浆浓度高5～10倍。 临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。

18. 三、氨基糖苷类

19. 1．丁氨卡那霉素(阿米卡星，amikacin，AMK) 国内常用的二线药为卡那霉素(KM)，主要用于复治结核病，如果耐KM或用KM无效，则用AMK，AMK是MDR一TB方案申有效的常用药物之一。美国胸科协会介绍的

20. 肌注和静脉滴注的剂量均为l5mg/kg，并将AMK列人治疗MDR一TB的主要药物中。肌注和静脉滴注的剂量均为l5mg/kg，并将AMK列人治疗MDR一TB的主要药物中。

21. 2．异帕米星(isepamicin，ISM) ISM与AMK同属第三代氨基糖背类，其化学结构是轻氨丙酌庆大霉素B，实际上它是庆大霉素B和卡那霉素A的结合物。本品的抗结核活性不如AMK，但对部分耐AMK菌株有效，

22. 因此对耐SM、KM、AMK的病例可以应用ISM。本药已开始应用于临床，成人250～40Omg，l/日，肌肉或静脉注射，不良反应与AMK相似。因此对耐SM、KM、AMK的病例可以应用ISM。本药已开始应用于临床，成人250～40Omg，l/日，肌肉或静脉注射，不良反应与AMK相似。

23. 3．巴龙霉素(paromomyein，PRM) 本品抗菌谱与新霉素相似，同属于新霉素的氨基糖苷类。本品为口服药，临床应用不多，但有研究认为它具抗结核作用。Kanyok等作了体内、外实验表明PRM对MDR一TB有效，但对SM、KM有交叉耐药。

24. 四、吩嗪类

25. 这是一类用于麻风病的药物，近年来也试用于耐药结核病，其中以氯苯吩嗪的研究最多。这是一类用于麻风病的药物，近年来也试用于耐药结核病，其中以氯苯吩嗪的研究最多。

26. 氯苯吩嗪(氯法齐明，clofadmine，CFM，B663) CFM的第二次应用:90年代初，CFM东山再起，试用于复治肺结核，由于二线药物如丙硫异烟胺、CS、KM、CPM等存在药物副反应大或药源缺乏，使得CFM得以略占一席之地。尤其是耐多药结核病，对一线药物INH、SM、

27. RFP、EMB、PZA等多巴耐药，二线药物亦差不多都已用过，其中有相当部分也已耐药，所剩下来的可供用的药物太少了，于是便把注意力转移到CFM。用于MDR-TB的剂量为200～30Omg/日，或2OOmg，2～3次/周。RFP、EMB、PZA等多巴耐药，二线药物亦差不多都已用过，其中有相当部分也已耐药，所剩下来的可供用的药物太少了，于是便把注意力转移到CFM。用于MDR-TB的剂量为200～30Omg/日，或2OOmg，2～3次/周。

28. CFM的不良反应:主要为皮肤染色，大多出现于暴露面如面部、手背，是由于CFM结晶沉积引起皮肤变红，停药后可缓慢消退，有的病人尚可有皮肤痊痒或有皮肤鱼鳞症样改变。其他反应可有胃肠道不适，严重者可有威胁生命的腹痛和器官损害等。

29. 五、β内酰胺类抗生素和β内酰胺酶抑制剂复合剂五、β内酰胺类抗生素和β内酰胺酶抑制剂复合剂

30. 结核分支杆菌能产生β内酰胺酶。有抗结核作用的有安美汀即奥格门汀(augmentin)，优立新（unasyn)，特美汀等。结核分支杆菌能产生β内酰胺酶。有抗结核作用的有安美汀即奥格门汀(augmentin)，优立新（unasyn)，特美汀等。

31. 由于β内酰胺类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进人细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果。由于β内酰胺类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进人细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果。

32. 六、新大环内酯类

33. 新大环内酯类药为第二代红霉素，其抗菌机理、体外抗菌谱和抗菌活性均与红霉素相 似，为红霉素的半合成衍生物。这类药物主要用于非结核分支杆菌的治疗，有甲红霉素(克拉霉素)，阿齐霉素和罗红霉素等，

34. 它们中抗结核菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin，RXM，RU-28965)，与RFP或INH有协调作用，口服吸收好，能广泛分布于全身各组织及体液中，每天给药2次，每次150mg。它们中抗结核菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin，RXM，RU-28965)，与RFP或INH有协调作用，口服吸收好，能广泛分布于全身各组织及体液中，每天给药2次，每次150mg。

35. 七、硝基咪唑类

36. 甲硝唑、替硝唑等在治疗厌氧菌、滴虫病中发挥很大作用。近几年来用来治疗幽门螺杆菌。印度等也试用于治疗MDR-TB。近年来的研究认为5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。有关研究目前仍在进行中。甲硝唑、替硝唑等在治疗厌氧菌、滴虫病中发挥很大作用。近几年来用来治疗幽门螺杆菌。印度等也试用于治疗MDR-TB。近年来的研究认为5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。有关研究目前仍在进行中。

37. 八、氨硫脲衍生物 近年来国外先后合成了几种氨硫脲衍生物，其中2-乙酰喹啉N４砒咯烷氨硫脲引人注目，其有高度抗结核杆菌活动，优于氨硫脲。

38. 九、其他类 结核放线菌素、三氟拉嗪、氯丙嗪、硫乳霉素。力排肺疾（较同剂量INH的效果高5倍，也明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低，耐受性好，容易服用，耐药发生率低，目前应用于耐药结核病及轻型儿童结核病）。

39. 其他的复合剂如卫肺特(Rifater，HRZ)，卫肺宁(HR)，这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。其他的复合剂如卫肺特(Rifater，HRZ)，卫肺宁(HR)，这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。

40. 目前结核病耐药临床对策：二线药物 联合用药 免疫治疗 开发新药