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大疱性皮肤病. 南方医科大学南方医院皮肤科 孙乐栋副教授. 病例摘要. 患者女性， 46 岁，广东清远人 。 因“全身皮肤、黏膜水疱 4 年，加重 1 周”于 2003 年 4 月 6 日入院。. 摘要： 4 年前无明显诱因出现口腔糜烂，有时于全身起数个黄豆大的水疱，松弛性，易破，难愈合。在当地医院予以药物治疗后，症状消失。 1 周前自行停药后，口腔糜烂加重，水疱明显增多，伴有瘙痒。 既往无特殊病史。 查体：一般情况可，满月脸，心肺腹未见明显异常。专科情况见图。. 问题 1 本病的临床特点及诊断思考线索有那些？
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大疱性皮肤病 南方医科大学南方医院皮肤科 孙乐栋副教授
病例摘要 患者女性，46岁，广东清远人。因“全身皮肤、黏膜水疱4年，加重1周”于2003年4月6日入院。 摘要：4年前无明显诱因出现口腔糜烂，有时于全身起数个黄豆大的水疱，松弛性，易破，难愈合。在当地医院予以药物治疗后，症状消失。1周前自行停药后，口腔糜烂加重，水疱明显增多，伴有瘙痒。 既往无特殊病史。 查体：一般情况可，满月脸，心肺腹未见明显异常。专科情况见图。
问题 1 本病的临床特点及诊断思考线索有那些？ 2 诊断思路？
大疱可能的原因有： 原发性和继发性 原发性包括： 免疫：天疱疮、类天疱疮、疱疹样皮炎、 IgA大疱性皮肤病、妊娠疱疹 遗传：家族性良性天疱疮、大疱性表皮松 解症 过敏：大疱性多形红斑
大疱可能的原因有： 原发性和继发性 继发性包括： 感染：皮肤炭疽、丹毒、虫咬皮炎、麻风、SSSS 过敏：非金葡菌性中毒性表皮坏死松解症、大疱性荨麻疹 免疫：红斑狼疮、扁平苔藓、色素失禁症 物理：摩擦性大疱、冻伤、烧伤 内分泌：糖尿病性大疱 代谢：卟啉病
实验室检查 三大常规、血生化、心电图、胸片、B超均未见明显异常。 病理： 免疫病理：
问题 1 诊断？依据是什么？ 2 需要鉴别的疾病？
天 疱 疮 天疱疮（pemphigus）是一组累及皮肤和粘膜的自身免疫性表皮内大疱病。 共同的特征有： （1）大疱壁很薄、松弛、容易破裂； （2）组织病理为棘层松解所致的表皮内水疱； （3）免疫病理显示角质形成细胞间IgG、IgA、IgM或C3网状沉积。 血清中存在针对桥粒成分的天疱疮抗体。
临床常见的类型： 天疱疮的分类尚未统一。一些学者根据水疱形成的部位而将其分为二大类： （1）浅表型天疱疮（superficial pemphigus），水疱位于颗粒层，指落叶型天疱疮及其变型（红斑型天疱疮、地方性落叶型天疱疮）； （2）深部型天疱疮（deep pemphigus），水疱位于基层上方，指寻常型天疱疮及其变型（增殖型天疱疮）。
1997年，Cohen等将天疱疮分为5种类型: （1）寻常型天疱疮及其变型——增殖型天疱疮； （2）落叶型天疱疮及其变型——红斑型天疱疮； （3）药物诱导的天疱疮； （4）IgA天疱疮； （5）副肿瘤型天疱疮。
（1）寻常型天疱疮； （2）增殖型天疱疮； （3）落叶型天疱疮； （4）红斑型天疱疮； （5）巴西落叶性天疱疮； （6）药物诱导天疱疮； （7）IgA天疱疮； （8）副肿瘤性天疱疮； （9）疱疹样天疱疮。 亦有学者将天疱疮分为9种类型：
根据教学大纲的要求仅介绍其中的五种类型 寻常型、增殖型 落叶型、红斑型 疱疹样天疱疮
（一）寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris）是最常见的一型， 好发年龄：中年人，儿童罕见。 好发部位：口腔、胸背部、头颈部，严重者可泛发全身。约60%的患者初发损害在口腔粘膜，表现为水疱和糜烂。4~6个月后才发生皮肤损害。 皮损特点：表现为外观正常皮肤上发生水疱或大疱，或在红斑的基础上出现浆液性大疱，疱壁薄，尼氏征阳性。
大疱松弛易破，形成糜烂面，渗液较多，部分可结痂，若继发感染则伴有难闻臭味，如不及时给予有效的治疗，皮损不断扩展，大量体液丢失，发生低蛋白血症，并发感染、败血症而危及生命。大疱松弛易破，形成糜烂面，渗液较多，部分可结痂，若继发感染则伴有难闻臭味，如不及时给予有效的治疗，皮损不断扩展，大量体液丢失，发生低蛋白血症，并发感染、败血症而危及生命。
（二）增殖型天疱疮（pemphigus vegetans）是寻常型天疱疮的良性型，较少见。（仅占天疱疮的1%--2%） 好发年龄：一般是免疫力较低的年轻人。 好发部位：好发于腋窝、乳房下、腹股沟、外阴、肛门周围 、鼻唇沟及四肢。
皮损特点：损害最初为松弛性水疱，尼氏征阳性。破溃后在糜烂面上渐渐出现乳头状的肉芽增生，边缘常有新生水疱，使损害面积逐渐扩大。皱褶部位温暖潮湿，易继发细菌及念珠菌感染，常有臭味。陈旧的损害皮面比较干燥，呈乳头瘤状。皮损特点：损害最初为松弛性水疱，尼氏征阳性。破溃后在糜烂面上渐渐出现乳头状的肉芽增生，边缘常有新生水疱，使损害面积逐渐扩大。皱褶部位温暖潮湿，易继发细菌及念珠菌感染，常有臭味。陈旧的损害皮面比较干燥，呈乳头瘤状。 病程慢性，预后较好。
（三）落叶型天疱疮（pemphigus foliaceus） 好发年龄：中老年人 好发部位：皮损开始主要发生在头、面及胸、背上部，口腔粘膜受累较少。
皮损特点：水疱常发生于红斑的基础上，尼氏征阳性。与寻常型相比，病情较轻，水疱壁更薄，更易破裂。在浅表的糜烂面上覆有黄褐色、油腻性、疏松的痂皮，鳞屑呈落叶状，由于痂皮下分泌物被细菌分解而产生难闻的臭味。 病情缓慢发展，遍及全身。患者亦可因衰竭或继发感染而死亡。
（四）红斑型天疱疮（pemiphigus erythematosus）是落叶型天疱疮的良性型。较少见（占7.7%） 好发年龄：18-84岁，平均54岁。 好发部位：皮损主要发生于头皮、面部及胸背上部，下肢和粘膜很少见。
皮损特点：早期局部损害类似红斑狼疮的蝶形红斑，水疱常不明显，轻度渗出，上覆盖有鳞屑和痂皮，胸背部红斑上可出现散在大小不等的浅表性水疱。尼氏征阳性。皮损特点：早期局部损害类似红斑狼疮的蝶形红斑，水疱常不明显，轻度渗出，上覆盖有鳞屑和痂皮，胸背部红斑上可出现散在大小不等的浅表性水疱。尼氏征阳性。 病情发展缓慢，水疱时好时发。极少部分可转化成落叶型天疱疮。
（五）疱疹样天疱疮（pemphigu hereptifromis），又称嗜酸性海绵形成。由Emmerson于1968年首次报道，Jablonska于1975年将其命名为疱疹样天疱疮，较少见。 好发年龄：中老年人。 好发部位：躯干及四肢近端
皮损特点：在环形红斑基础上发生紧张性水疱或丘疱疹，尼氏征弱阳性。瘙痒明显。皮损特点：在环形红斑基础上发生紧张性水疱或丘疱疹，尼氏征弱阳性。瘙痒明显。 病程慢性，预后好。多数病例能用药物长期控制，少数转变成寻常型或落叶型天疱疮。
[组织病理和免疫病理] 天疱疮基本病理变化是棘层松解、表皮内裂隙和水疱，疱腔内有棘层松解细胞（Tzanck cell），这种细胞比正常棘细胞大，圆形，核大而深染，胞浆均匀呈嗜碱性，核周有浅蓝色晕。
不同型的天疱疮棘层松解的部位不同。 寻常型天疱疮的水疱位于基底层上方，疱底有一层呈“墓碑”状的基底细胞。 增殖型天疱疮的棘层松解部位与寻常型相同，但晚期病变有明显的棘层肥厚和疣状增生。
落叶型天疱疮和红斑型天疱疮的水疱位于棘层上部或颗粒层。颗粒层内可见角化不良细胞。落叶型天疱疮和红斑型天疱疮的水疱位于棘层上部或颗粒层。颗粒层内可见角化不良细胞。 疱疹样天疱疮的水疱位于棘层中部，疱内有嗜酸性粒细胞或中性粒细胞。
免疫病理显示IgG、IgA、IgM或C3在角质形成细胞间隙内呈网状沉积。免疫病理显示IgG、IgA、IgM或C3在角质形成细胞间隙内呈网状沉积。 间接免疫荧光检查显示80%~90%患者的血清中存在天疱疮抗体。
[诊断与鉴别诊断] 主要诊断依据： （1）皮肤发生不易愈合的松弛性水疱，容易破裂。遗留不易愈合的糜烂面，尼氏征阳性。可伴有口腔粘膜损害。 （2）组织病理显示表皮内水疱及棘层松解。 （3）免疫病理可见棘细胞间有IgG、IgA、IgM或C3网状沉积， 间接免疫荧光检出血清中天疱疮抗体。
问题 治疗？ 治疗前需要思考的问题： 诊断是否明确？ 分型？ 能否找到病因并去除？ 有无合并感染？ 有无水电解质紊乱？ 营养？
治疗的药物和方法 激素 免疫抑制剂 金制剂 血浆交换 免疫球蛋白 氨苯砜 其他：止血芳酸、四环素、烟酰胺 造血干细胞移植
问题 治疗的药物和方法有那些？ 如何选择治疗药物？ 如何判定治疗药物是否有效？ 单一药物治疗？还是联合治疗？ 何时联合治疗？ 如何联合治疗？ 常用联合治疗方案？ 副作用？ 如何减药？ 预后如何？
[治疗] 1、一般治疗 给予高蛋白、高维生素饮食，注意纠正水、电解质平衡。全身衰竭者应给予适量的血浆白蛋白、少量多次输血或血浆。 2、糖皮质激素 美国皮肤组织病理学家Lever于1958年首先用于天疱疮的治疗，是治疗本病的首选药物，主要作用是抑制天疱疮抗体的产生。诊断一旦确立则应及早应用，开始的剂量要足够，以尽快控制病情。
用量：主要根据天疱疮类型、皮损的范围、粘膜有无损害、天疱疮抗体的滴度。用量：主要根据天疱疮类型、皮损的范围、粘膜有无损害、天疱疮抗体的滴度。 一般来说，寻常型、增殖型用量要大，落叶型与红斑型的用量相对较小。以泼尼松来计算， 对皮损面积小于体表面积10%的轻症患者给予30~40mg/d； 对皮损面积占体表面积30%左右的患者给予60~80mg/d； 对皮损面积占体表面积50%以上的重症患者给予80~100mg/d。
对泛发性寻常型天疱疮患者，当每日口服大剂量激素（100~200mg/d泼尼松）有困难时，可静脉滴注相应量氢化可的松或甲基泼尼松龙、地塞米松。对泛发性寻常型天疱疮患者，当每日口服大剂量激素（100~200mg/d泼尼松）有困难时，可静脉滴注相应量氢化可的松或甲基泼尼松龙、地塞米松。 给药后密切观察病情变化。如3~5日后，仍有新水疱出现，应立即增加剂量的1/3~1/2，直至无新的水疱出现，且原有皮疹开始消退，维持1~2周，然后逐渐减量。
冲击治疗：少数患者血清中含有高滴度自身抗体，对糖皮质激素常规治疗无反应，可选用糖皮质激素冲击治疗。如用甲基泼尼松龙每日1g静滴，连用3~5日后，改服泼尼松40mg/d。冲击治疗：少数患者血清中含有高滴度自身抗体，对糖皮质激素常规治疗无反应，可选用糖皮质激素冲击治疗。如用甲基泼尼松龙每日1g静滴，连用3~5日后，改服泼尼松40mg/d。
3、免疫抑制剂 主要是作为糖皮质激素的联合用药，能提高疗效，减少大剂量激素的副作用。 可选用雷公藤多甙，30~60mg/d； 硫唑嘌呤2~3mg/kg.d，口服； 环磷酰胺1~2mg/kg.d,口服或2~4mg/kg静脉给药，隔日一次，总量均为6-8g为一疗程； 环磷酰胺冲击治疗： 8~12mg/ kg.d连续2天，每周1次，总量不超过150mg/kg
甲氨碟呤10~25mg，每周一次； 环孢素5~8mg/kg.d，分2次口服，病情改善后改为2~3mg/kg.d，持续1-2年; 应用免疫抑制药物，要密切注意其副作用，如胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能异常等。
4、对大剂量激素治疗及与免疫抑制联合治疗不能控制的患者。4、对大剂量激素治疗及与免疫抑制联合治疗不能控制的患者。 血浆置换疗法：可以快速减少患者血清中抗体水平，每次3—3.5升，每周3次，连续2周。但停止治疗后有反跳现象。 大剂量丙种球蛋白冲击疗法：可以加速自身抗体的分解代谢，安全性高。但有两个缺点： （1）价格昂贵，国外的治疗价格，每个疗程12000美元，每月重复一次； （2）反复应用会失去疗效。 骨髓干细胞移植治疗重症天疱疮获得成功。
5、抗感染治疗：天疱疮并发细菌、真菌感染相当常见，尤其是细菌感染，是天疱疮患者死亡的主要原因之一，必须密切注意，及时选用足量有效的抗生素。
6、局部治疗 给予积极有效的护理，对损害广泛者应给予暴露疗法。用1：8000高猛酸钾溶液清洗创面，合并感染者选用有效的抗生素软膏。口腔粘膜糜烂者，可用10%的甘草水或多贝液漱口，外涂2.5%金霉素甘油或碘甘油。
联合治疗 激素+免疫抑制剂 激素+免疫抑制剂+血浆交换 激素+免疫抑制剂+免疫球蛋白 改良的冲击疗法 其他：体外光化学疗法+激素+免疫抑制剂
预后： 在20世纪50年代（无口服糖皮质激素），本病的2年、5年死亡率分别为50%、100%，衰弱、电解质及蛋白质丢失，脓毒血症是死亡的原因。 目前，死亡率为5%--10%，免疫抑制治疗的并发症几乎是唯一的死亡原因。
小结 寻常型 大疱病 增殖型 表皮内大疱病 落叶型 红斑型 疱疹样天疱疮 大疱性类天疱疮 表皮下大疱病 本次课的重点:寻常型天疱疮的临床表现、 诊断及治疗。
