Immunomodulanti. Punto

1. Immunomodulanti. Punto Stefano Miceli Sopo stefano.micelisopo@poste.it

2. Possibile che ci sia qualcosa di nuovo da dire ? • Sarò comprensivo e per chi avesse qualche altro originale desiderio, dirò, per chiudere subito la questione, che • SI’, qualcosa c’è, cose degli ultimi 3 anni, ma ... • NO, nulla di trasferibile nella pratica quotidiana, quanto meno con comoda generalizzabilità • FORSE, voi potreste su questo punto avere una opinione diversa • L’ aveva, tempo fa, Michele Fiore, lo stanziale • Per distinguerlo da quello emigrato (a San Remo) • E se resta tempo vedremo di rispondere anche al suo condivisibile appello • Per prima cosa, però, dobbiamo interagire, per definizione • Anche senza televoter, chè non fa niente

3. Ritieni che la attendibilità dei risultati di uno studio sia direttamente proporzionale alla sua qualità metodologica ? • Sì • No • Qualche volta • Non saprei • Non ho compreso bene la domanda

4. Ritieni utile che chi, con fatica e sacrificio, lavora per offrirti una sintesi delle evidenze scientifiche disponibili al momento su di una certa questione, metta in risalto anche la qualità metodologica dei singoli studi ? • Sì • No • Qualche volta • Non saprei • Non ho compreso bene la domanda

5. Ritieni corretto che nel trarre le conclusioni su di una certa questione vengano posti sullo stesso piano i risultati di studi di buona qualità metodologica e quelli di studi di qualità metodologica meno buona o decisamente scadente ? • Sì • No • Qualche volta • Non saprei • Non ho compreso bene la domanda

6. Hai qualche idea o suggerimento su quale possa essere il metodo più opportuno per pesare i risultati di studi sulla stessa questione ma di evidentemente diversa qualità metodologica, assegnando a ciascuno il giusto valore ? • Sì • No • Qualche volta • Non saprei • Non ho compreso bene la domanda

7. Ritieni utile che di un certo risultato, oltre che la significatività statistica, si sottolinei la sua rilevanza clinica, magari immaginando scenari diversi ove quello stesso risultato possa avere diversa importanza ? • Sì • No • Qualche volta • Non saprei • Non ho compreso bene la domanda

8. Intanto, fino al Marzo 2003 • Avevo già dato un’ occhiata • e se permettete ne approfitterei • A quella data era disponibile una Revisione Sistematica con metanalisi, a firma di Augusto Berber e Blanca Del Rio Navarro • Berber A, Del Rio Navarro B. Compilation and meta-analysis of randomized placebo-controlled clinical trials on the prevention of respiratory tract infections in children using immunostimulants. J Investig Allergol Clin Immunol 2001; 11 (4): 235-46. • Ci possiamo fidare di Augusto, ha interesse a non trascurare nulla che possa agevolare gli immunostimolanti • La ditta messicana produttrice dell’ OM-85 (ad esempio, il Broncho-Vaxom) ha sponsorizzato lo studio (Augusto è messicano) • Lui proprio è stato “medical manager” dal 1995 al 2000 per la stessa ditta • Quindi studi a favore, soprattutto dell’ OM-85, non ne avrà esclusi senza buoni motivi • caso mai (o casomai ?) ne potrebbe aver incluso di poco validi • ma su questo abbiamo vigilato

9. Inutile inciso • Lo scorso 18 settembre chiedevo agli amici dell’ ApPAL (www.apalweb.it) e del Forum ebm-ped: • “Ma sono aggregabili gli studi che Zamir e i suoi amici brasileiros hanno aggregato ? Sono aggregabili studi: • su allergeni differenti • con sistemi di rilevazione del punteggio differenti • su adulti e bambini • in doppio cieco e in aperto ? • Insomma, dite che è una revisione sistematica sulle cui conclusioni possiamo fare buon affidamento ? • Hanno incluso l' includibile ? • Hanno escluso l‘ escludibile ? • Hanno meta-analizzato il meta-analizzabile ?”

10. Scrive Marina • “Non rispondo e faccio a mia volta una domanda: Se un trial clinico mal condotto può produrre esiti pericolosi • quanto danno può fare una revisione sistematica che poggia (anche) su trials mal condotti ? • Un lettore scaltro può forse accorgersi dei problemi di metodo in un trial, ma chi, persino al top dei metodologi, può accorgersi dei problemi senza aver rivisto a sua volta tutta la letteratura ? • Possiamo giudicare una metanalisi senza ripercorrerne il percorso ? • Temo di no • E chi legge una revisione si mette a rifare tutto il lavoro ? • Nel sito di Tom Jefferson www.attentiallebufale.it si parla un po’ di questo problema ma non ho intravisto la soluzione • Che ne pensate, mandiamo alle ortiche le revisioni?”

11. Gli immunostimolanti fino al 2001 - 1 RISULTATI della RS di Berber et al • L’ effetto globale del trattamento con immunostimolanti consiste in una riduzione del numero delle IRR del 42.64% (IC 95% = 40.08% - 45.19%) • ma tra gli studi selezionati, solo 5 sono di buona qualità (score di Jadad > 3) • Di questi 5, 3 avevano impiegato l’ OM-85 • Uno solo, poi, dei 5 (quello di Collet 1993) ha rispettato i criteri CONSORT • Molti degli studi inclusi nella meta-analisi avevano importanti difetti metodologici: • definizione non soddisfacente degli esiti da valutare • calcolo della numerosità campionaria non incluso • numerosità campionaria piccola • cattivo uso dei tests statistici • effetti avversi mal riportati • fattori confondenti non analizzati • etc.

12. Alejandro Jadad e consorte • Jadad score: • Was the study described as randomized ? • Was the study described as double blind ? • Was there a description of withdrawals and dropouts ? • CONSORT statement • 22 indicazioni per una corretta descrizione delle varie fasi dello studio (dal titolo alla discussione)

13. Gli immunostimolanti fino al 2001 - 2 CONCLUSIONI della RS di Berber et al • “Questa è la prima RS con metanalisi di studi clinici randomizzati sulla prevenzione delle infezioni respiratorie delle vie aeree superiori in bambini che adoperino immunostimolanti” • N.d.r.: siamo quindi al top delle evidenze disponibili fino a quel momento • “Sono necessari altri studi di buona qualità per mostrare le dimensioni dell’ effetto di ogni singolo immunostimolante” • N.d.r.: perché lui ha aggregato tutto e non è detto che l’ effetto ottenuto sia ottenibile comunque • a meno che voi non vogliate dare ad un bambino 10 bustine-gocce-capsule-spray diversi e tutti insieme • “Dopo aver rivisto gli studi clinici pubblicati sugli immunostimolanti, comprendiamo come alcuni medici siano riluttanti ad accettare l’ uso di questi farmaci” • dice lui

14. Augustarello non si voleva fermare Protocol • Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children • A Berber, BE Del Rio Navarro, V Flenady, JJL Sienra-Monge. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 Issue 2 • To assess the safety and efficacy of immunostimulants (IS) administered to children in the prevention of ARIs when compared with placebo in terms of frequency of these infections and reported adverse effects • La cosa sulla Cochrane Library non è mai venuta fuori, chi sa perché, Blanca poi ha fatto di testa sua, ha chiamato Carlos e fatto fuori Augustarello, vedremo dopo se è stata una scelta opportuna • Nel frattempo ci siamo fatti un aggiornamento autonomo

15. La Revisione a cura del Forum ebm-ped • Nel 2003, insieme ad altri amici del Forum ebm-ped, abbiamo dato un’ occhiatina all’ argomento • Gli studi che noi abbiamo giudicato di “buona qualità” (vedi dopo per la definizione) non sono gli stessi inclusi nella meta-analisi di Berber et al • Tre tra gli studi della meta-analisi sono stati da noi declassati • P Careddu, Arzneimittelforschung 1994, pidotimod, percentuale elevata (19%) di pazienti esclusi dall’ analisi finale dei dati, un solo autore e 748 bambini • Motta, Arzneimittelforschung 1994, pidotimod, varie cause di oscurità • J Ahrens, Therapie Woche 1984, OM-85, introvabile tramite Pubmed, comunque include pazienti fino a 19 anni, con patologia ostruttiva cronica delle vie respiratorie • Due tra quelli da noi selezionati sono stati pubblicati successivamente alla meta-analisi (Gutierrez 2001, Schaad 2002) • Fino al 2003, insomma, ne abbiamo salvati 4

16. Metodologia di esposizione • Esporrò esclusivamente i risultati “clinici” per eccellenza (e, per brevità, solo quelli riguardanti il numero degli episodi infettivi respiratori), tralasciando, ad esempio, gli aspetti immunologici in senso stretto • E quindi saprete di: • Riferimento bibliografico • Popolazione • Intervento • Risultato circa le Infezioni Respiratorie (medie e/o proporzioni)

17. Studi di “buona qualità” • Sono stati così definiti perché hanno rispettato i principali criteri di validità • esposti, per esempio, nelle celeberrime Domande Guida per la lettura critica di un articolo sulla terapia o prevenzione • Che tutti voi conoscete a menadito • E su cui quindi sorvoleremo • A meno che qualche sconsiderato pervicacemente non insista • E hanno permesso un esame della qualità metodologica sufficientemente approfondito

18. Gli studi “oscuri” sono stati omessi • Perché appunto erano “oscuri” (scarsa o nulla esplicitazione) riguardo a: • A = modalità di randomizzazione • B = applicazione del doppio cieco • C = caratteristiche del placebo • D = perdite al follow up • E = adesione dei pazienti al protocollo • F = modalità di rilevamento degli esiti

19. Schaad et al, Chest 2002 • Popolazione • 232 bambini, età media 6.2 +/- 3 anni (range = 3-8) con > 3 URTI nell’ anno precedente • Una infezione respiratoria veniva definita dalla presenza di almeno 2 tra rinite, faringite, tosse, febbre oltre 38.5 °C • Intervento • OM-85, 1 capsula al giorno per il primo mese seguita da 1 capsula 10 giorni/mese dal 3° al 5° mese. Durata dello studio = 6 mesi • Risultati • media cumulativa a 6 mesi: gruppo attivo = 2.1 vs gruppo placebo = 2.5 Guadagno = 0.4 episodi (16%)/in sei mesi --> p < 0.05 • Stratificando per il numero degli episodi febbrile nell’anno precedente, una riduzione maggiore si verificava in quelli con 6 o più episodi infettivi (il risparmio arriva a 0.56 episodi di IR) rispetto a quelli con 2-5 (il risparmio scende a 0.28 episodi di IR e perde di significatività statistica) • percentuale di b. con > 3 URTI in 5 mesi: gruppo attivo = 25.6% vs gruppo placebo = 40.4%(p < 0.05, RAR = 14.8%, NNT = 7) • percentuale di b. con > 3 URTI in 6 mesi: gruppo attivo = 35.9% vs gruppo placebo = 46.5%(p = NS)

20. Gutierrez e Berber, Chest June 2001 • Popolazione • 54 bambini eta’ media 4 +/- 2 anni ( range 1 – 12), con una media di 12 IR nell’ anno precedente • Una infezione respiratoria delle alte vie veniva definita dalla presenza di almeno 1 tra rinorrea e/o mal di gola o tosse; una infezione delle basse vie da rantoli crepitanti, sibili, stridore, cianosi per oltre 48h; OMA era otalgia acuta con iperemia e diminuita mobilità della membrana timpanica • Intervento • OM-85, 1 capsula al giorno per 10 giorni al mese per 3 mesi, trattamento ripetuto in modo analogo dopo 6 mesi • Risultati • N°. medio di IR/bambino/anno nel gruppo attivo = 5 vs gruppo placebo = 8; p < 0.001 • Il 70% dei b. del gruppo attivo ha avuto < di 6 IR vs il 30% del gruppo placebo;p = 0.001; RAR = 40%, NNT = 2.5

21. Jara-Perez e Berber, Clin Ther 2000 • Popolazione • 200 bambine, età media 9.8 +/- 1.9 anni (range: 6-13) di un orfanatrofio, con almeno 3 IR nei 6 mesi precedenti • Una infezione respiratoria delle alte vie veniva definita dalla presenza di almeno 1 tra rinorrea e/o mal di gola o tosse; una infezione delle basse vie da rantoli crepitanti, sibili, stridore, cianosi per oltre 48h; OMA era otalgia acuta con iperemia e diminuita mobilità della membrana timpanica • Intervento • OM-85, 1 capsula/die per 10 giorni/mese per 3 mesi, follow up per altri 3 mesi • Risultati: • Le bambine del gruppo attivo presentarono mediamente 1 episodio di IR vs 3 episodi di IR nel gruppo placebo; p < 0.001 • L’ 80% delle bambine del gruppo attivo ha avuto < 3 IR vs il 20% di quelle del gruppo placebo;p< 0.001, RAR = 60%, NNT = 2

22. Collet et al, Pediatr Infec Dis J 1993The Best • Popolazione • 416 bambini, eta’ = 6-36 mesi, frequentanti asili nido • Una infezione respiratoria veniva definita dalla presenza di nuovi sintomi per almeno 2 giorni che richiedevano una qualunque terapia • Intervento • OM-85, 1 capsula al giorno per 10 giorni al mese, per 3 mesi, con follow up per altri 4.5 mesi • Risultati • Esito primario = il 27.7% dei trattati ha presentato > 4 episodi di URI rispetto al 33.8% del placebo durante l’intero periodo di studio p = NS • Analisi esploratoria non pianificata a priori = durante i soli 3 mesi di trattamento il 9.5% del gruppo attivo ha presentato > 3 IR vs il 18.3% del gruppo placebo; p < 0.05, RAR = 8.8%, NNT = 11.3

23. Dopo il 2003  Poca roba • Pozzi E et al, Monaldi Arch Chest Dis 2004 • Impossibile accedere al testo integrale per me • The mean incidence of recurrence in the pediatric patients over the 6-month observation period of the study was 1.6 in the placebo group and 1.2 in the Lantigen B group (a relative reduction of 35.7%) • N.d.r.: in termini assoluti risparmio di meno di mezzo episodio di IR in 6 mesi  attenti alle misure di efficacia relative ! • Chen AH et al, Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2004 • Ancora sul Lantigen B • Riassunto non disponibile, impossibile per me reperire il testo integrale • Del Rio Navarro BE et al, Allergol Immunopathol (Madr). 2003 • Augusto Berber è sempre presente • After six months the patients in the OM-85 BV group (n = 20) experienced 2.8 (mean) ARTIs, while the patients in the placebo group (n = 20) suffered 5.2 ARTIs (-2.4 [3.3, -1.5] mean difference [95 % CI] p < 0.001). Ma … • I pazienti randomizzati erano 54  28% di esclusi dall’ analisi finale dei dati, troppo, inaccettabile • Erano comunque bambini con deficit di sottoclassi di IgG, difficilmente generalizzabile il risultato se pure si volesse a tutti i costi

24. FUORI CONCORSOPaupe J, Respiration 1991 • Popolazione • 127 pazienti, eta’ media 7 +/- 5.3 anni (range 6 mesi - 19 anni) • Intervento • OM-85, 1 capsula al giorno per 10 giorni al mese per tre mesi. Follow up per successivi altri 90 giorni • Risultati • Il 39.5% del gruppo attivo non ha presentato IR contro il 16.5% del gruppo di controllo; p <0.01, RAR 23%, NNT= 4 • In una analisi di sottogruppo non preventivata tra i b. di età < 6 anni, il 34% di quelli del gruppo attivo non ha avuto IR vs il 3.5% di quelli del gruppo placebo • Non viene detto nulla di effetti clinicamente più rilevanti, ad esempio di differenze nella proporzione dei bambini con > 3 IRR • Note • “Oscurita’ per i motivi A, B, E • Unico autore • Ha incluso anche individui al di sopra di 18 anni • No analisi “intention to treat” ma analisi di efficacia (esclusi l’ 8.6% dei randomizzati)

25. Chissà se vi sono poeti fra i bradipi • Che se ne incontrassi uno gli chiederei di scrivere una elegia sulla lentezza • In particolare sulla lentezza dei momenti di aggiornamento professionale del pediatra • Che solo andando lentamente, discutendo con calma • Si potrebbe arrivare a comprendere, ne sono certo • Come mai è possibile che nel 2003 • Siano state pubblicate due revisioni, non sistematiche, entrambe sugli immunostimolanti ribosomiali (tipo Immucytal, Biomunil) a firma di • Bene MC et al, Paediatr Drugs 2003 • Bellanti J et al, BioDrugs. 2003 • Che ne testimoniano la efficacia, concludendo rispettivamente • Numerous clinical trials in the world have confirmed the positive role of this mucosal ribosomal bacterial vaccine in significantly reducing the number of infections, courses of antibacterials, and absenteeism • These results clearly demonstrate that ribosomal immunostimulant is effective in preventing and in reducing upper and lower respiratory tract infections in children and adults

26. Blanca, Blanca Del Rio-Navarro - 1 • Bellissimo nome • Ricorda Nanni Moretti • Come prima menzionato, Blanca ha scaricato Augusto, e ha chiamato Carlos, insieme ad Aaron e ad Alberto hanno prodotto • Metaanálisis comparativo de los inmunoestimulantes utilizados en pediatría en México • L’ articolo è stato ricevuto dalla Revista Alergia México nell’ Ottobre 2004, accettato nel Novembre 2004 e pubblicato nel Gennaio 2005 • Miracolo !!!

27. Blanca, Blanca Del Rio-Navarro - 2 • Carlos, Blanca e gli altri alcune cose carine ce le dicono • El propósito de esta publicación fue reunir la principal información de los estudios clínicos doble ciego controlados con placebo de los inmunoestimulantes comercializados en México para prevenir las infecciones respiratorias agudas en niños • Asimismo, calcular y comparar la efectividad global de cada producto al combinar los resultados de los diferentes estudios • En el caso de D53 se encontraron dos revisiones que citan los mismos estudios con diferentes resultados • Con excepción del artículo de Vautel, no pudo establecerse si los estudios en la segunda revisión correspondían a alguno de los artículos de D53 (Ribomunil) en el cuadro 1

28. Blanca, Blanca Del Rio-Navarro - 3 • Altre cose carine • En el caso de OM-85, ocho estudios tenían los datos necesarios para hacer un metaanálisis de sus efectos • Cuatro de esos estudios se hicieron en México (Del Río-Navarro, Jara-Pérez, Gómez-Barreto y Gutiérrez-Tarango) • N.d.r.: Lo studio di Collet non è tra gli otto • Todos los estudios de pidotimod se publicaron en un solo suplemento de una revista alemana y se realizaron en Italia • Un improvviso, multiplo e transitorio interesse italo-germanico

29. Blanca, Blanca Del Rio-Navarro - 4 • Le ultime cose carine • Es sorprendente que algunos de los inmunoestimulantes en el mercado no tengan ningún estudio controlado en México o en otros países • Aunque casi todos los estudios apuntan hacia la eficacia e inocuidad de esta clase de productos, queda mucho por mejorar respecto a la calidad de sus estudios clínicos • Sólo los artículos de OM-85, de Collet, Gutiérrez-Tarango, Jara Pérez y Schaad, se publicaron en revistas estadounidenses, las cuales tenían impacto razonable (índice de impacto > 1) y sitio de Internet • Casualmente, i 4 studi sopra menzionati sono quelli inclusi nella revisione effettuata ad opera del forum ebm-ped

30. Blanca, nessuna discriminazione – 1

31. Blanca, nessuna discriminazione – 2

32. Prendi e porta a casaKey messages - 1 • Non ci sono evidenze sufficienti per affermare definitivamente che gli immunomodulanti-immunostimolanti “da banco”, globalmente considerati, riducano il numero degli episodi infettivi delle vie aeree in bambini a rischio di IRR in maniera clinicamente rilevante e facilmente generalizzabile • Due tra i pochi studi metodologicamente robusti • o non evidenziano una differenza statisticamente significativa tra immunomodulante e placebo per il numero di IR nel periodo di studio (Collet 1993) • o, se sì, essa è clinicamente irrilevante (risparmio di 0.4 IR/bambino in 6 mesi) (Schaad 2002) • I rimanenti 2 mostrano un effetto clinicamente rilevante, ma … • Uno di essi ha un’ ambientazione insolita (un orfanatrofio, Jara-Perez 2000) che comporta uno stile di vita e una promiscuità difficilmente riproducibili • L’ altro (Gutierrez 2001) è un pò difficilmente trasferibile, perché riguarda una popolazione molto selezionata, bambini con più di 12 IRR l’ anno

33. Però, però ...Key messages - 2 • Bisogna tener conto che questi presidi hanno quasi tutti un basso costo economico e in effetti avversi • E si potrebbe timidamente dedurre che, almeno per quanto riguarda l’ OM-85, l’ effetto protettivo • si esplichi principalmente fintanto che il trattamento venga assunto • sia maggiore per quei bambini che hanno un numero elevato di IRR • Questa osservazione può costituire, a mio parere, una ipotesi di lavoro da verificare con uno studio ad hoc • Sarebbe quindi augurabile una valutazione • su un popolazione di bambini con un numero elevato di IR (per es.: > 6-8/anno) • adoperando periodi di somministrazione più “frequenti” (quotidiani ?) e più lunghi L’ ultima cosa, lo giuro …

34. Ultimi posti a disposizioneSe l’ Allergologia e i suoi dintorni non vi hanno ancora stufato L' unico Congresso Musicale

35. Cuccia • Lasciare riposare per 3 giorni in un recipiente colmo d’ acqua 1 kg di frumento. La sera precedente la preparazione mettere a bagno anche i ceci • In un tegame di terracotta molto capiente, versare il frumento ed i ceci con la loro acqua • Aggiungere un pizzico di bicarbonato, pepe ed un pezzo di cotenna di maiale. Mettere a bollire per almeno 3 ore a fuoco molto lento • A cottura ultimata condire con olio di oliva

36. “Qualcosa dovete darci, perché ‘ccà è n’ assedio” - 1 • Un anno e mezzo fa, in una sala di Napoli, Michele Fiore 1° (per diritto di nascita), pediatra stanziale • assisteva dignitosamente al massacro degli immunostimolanti da parte del relatore • E alla fine pacatamente sbottò: • “Ma c’hanno effetti collaterali? Toglieteci il … e l’ …, ma qualcosa dovete darci. Che so, lo zinco? Le vitamine? Perché cca è n’ assedio” • Micheluzzo pratica amorevolmente la Narrative Based Medicine, ascolta le mamme e talvolta non ce la fa proprio più • E questo vale uno scenario clinico • Rappresenta uno dei pilastri dell’ EBM • Precisamente le esigenze del paziente

37. “Qualcosa dovete darci, perché ‘ccà è n’ assedio” - 2 • Ebbene sì, lo confesso, io sono dalla parte dei Micheli Fiori di tutto il mondo • e sono onorato di essere amico di entrambi che, ve lo assicuro, fanno i pediatri con passione oltre che con grande competenza • I bisogni dei genitori di bambini che si ammalano una volta al mese sono solitamente ben esplicitati dai genitori stessi • e il bersaglio dell’esplicitamento è quasi sempre il pediatra di famiglia • Che sceglie, a volte – non spesso, lievemente al di fuori del solco tracciato dai risultati dei migliori studi scientifici disponibili (che non è la stessa cosa che dire che sceglie “contro” l’EBM)

38. “Qualcosa dovete darci, perché ‘ccà è n’ assedio” - 3 • È comodo predicare da un podio “Questo è giusto, questo è meno giusto” • senza poi dover entrare nell’ambulatorio • sapendo di aver davanti un pomeriggio con 20-30 visite di bambini che tossiscono, mocciolano, vomitano, febbricitano, piangono • e 20-30 mamme pronte a mordere e masticare (metaforicamente e graziosamente, s’intende) la testa del malcapitato che non trovi un immediato e persistente rimedio (che non sia abbandonare l’asilo, naturalmente) • E non è detto, che almeno in questa particolare circostanza, non si possa-debba venire incontro alla richiesta (giusta) di Michele Fiore 1° • Io almeno ci voglio provare a dargli qualcosa, che so, lo zinco, le vitamine

39. Zinco e vitamine • Vi risparmio la strategia di ricerca • La sintesi è che non ho trovato nulla di rilevante • Nulla che sia trasferibile ai nostri bambini • Per i quali è difficilmente ipotizzabile un deficit nutrizionale di zinco o vitamine • Per i quali l’ obiettivo è la prevenzione di qualche raffreddore e non di qualche polmonite, o tanto meno la cura di quest’ ultime • E questi li possiamo eliminare dalla scena • Ma la fantasia umana non ha limiti • Vediamo qualcos’ altro

40. Per esempio il Chizukit • Miscela dal nome esotico e composta da echinacea, propoli e una piccola quantità di vitamina C • cosa c’è di più naturale, di più salutista ? • Ermanno Cohen e i suoi amici (Cohen et al, Arch Pediatr Adolesc Med 2004) lo hanno sperimentato randomizzando 430 bambini israeliani, di età compresa tra 1 e 5 anni, a Chizukit o placebo, somministrati per 12 settimane nel periodo che va da novembre a marzo • Lo studio è ben disegnato, descritto bene, dimostra attenzione a particolari importanti come il nascondimento della lista di randomizzazione (allocation concealment) • Le definizioni di malattia sono descritte e trasferibili alla nostra realtà, il follow-up è maniacale (perlomeno nei tempi), il placebo è certamente indistinguibile dall’attivo • insomma tutto bene

41. Cosa offre il Chizukit secondoErmanno e i suoi amici israeliani • Se uno guarda, nelle tabelle 1-3 dell’articolo, alle misure di efficacia relative (in questo caso la Riduzione Relativa del Rischio, RRR), viene molto favorevolmente impressionato: • il numero degli episodi di Infezioni Respiratorie (IR) viene ridotto del 55% • il numero di giorni di malattia viene ridotto del 59% • il numero di bambini con almeno 1 episodio di IR viene ridotto del 43% • il numero medio di episodi di IR per bambino viene ridotto del 50% • il numero medio di giorni di malattia per bambino viene ridotto del 58% • la durata media (in giorni) di un episodio di IR viene ridotta del 45% • Le suddette differenze sono tutte, e decisamente, significative statisticamente • E questo non solo per gli esiti considerati primari dagli autori, ma anche per una quantità di esiti secondari

42. A dirla tutta, però … • … l’ impressione favorevole viene un pochino ridimensionata quando si dà uno sguardo alle differenze espresse in misure assolute di efficacia • Una per tutte, quella che personalmente mi interessa di più, la differenza tra la media degli episodi di IR per bambino nel gruppo placebo, che è pari a 1,8 ± 1,3, e quella del gruppo Chizukit, che è pari a 0,9 ± 1,1 • il Chizukit fa risparmiare meno di una IR in circa tre mesi di trattamento • Per un dettaglio che potrebbe interessare i genitori lavoratori, le assenze dall’asilo • si passa da 4,3 ± 5,6 giorni per bambino nel gruppo placebo e a 2,3 ± 4,6 giorni, sempre per bambino, nel gruppo Chizukit, con un risparmio di circa due giorni per bambino in 12 settimane • O, per un altro dettaglio, il numero di visite mediche non preventivate, si scende da 3,1 ± 2,8 a 2,1 ± 2,1 per bambino • se ne risparmia una in circa tre mesi

43. Il numero di bambini con almeno 1 episodio di IR viene ridotto del 43% • Questa la Riduzione Relativa, ed io vi ho avvertito di guardare alle Misure di Efficacia Assolute • Anche tenendo conto di queste, vi è da ammetterlo, i numeri sembrano appetibili • Nel gruppo placebo questa percentuale era pari a 89,3%, nel gruppo Chizukit era pari a 53,1% • La Riduzione Assoluta del Rischio (RAR) è quindi pari a 36,2% (89,3%-53,1%) • e il Number Needed to Treat (NNT) risulta essere uguale a 2,7 (100/36,2) • Devo cioè dare il Chizukit a circa tre bambini perché uno di essi non abbia neanche una IR in 12 settimane proprio grazie al Chizukit • Ma …

44. … a me interessa aumentare la percentuale di bambini che non abbiano neanche 1 IR? • È un problema per me rilevante avere una IR in 12 settimane? • Lo è per i genitori? • Lo è per il bambino stesso? • Tanto da dare una medicina per 12 settimane per tentare di prevenire questo evento? • Non era meglio se mi avessero fatto sapere se differiva la percentuale di bambini nei due gruppi con almeno due IR nelle 12 settimane di trattamento? • Non era più rilevante clinicamente?

45. E in ogni caso • Alla fine della pagina 218 e all’inizio del paragrafo risultati, Ermanno ci annunzia, fresco come una rosa, • che 99 bambini (il 23% dei randomizzati) “dropped out” • Fermatevi un attimo, chiudete gli occhi e immaginate questi 99 bambini che a uno ad uno, a volte in coppia, droppano out • Non vi sembra di vederli? Chi droppa a destra, chi droppa a sinistra, chi droppa in alto e chi droppa in basso • Hanno droppato tutti e 99? Ora risvegliatevi e cercate di giudicare come se la cavano Ermanno e i suoi amici israeliani di fronte a questo problemino • Ermanno e gli altri hanno deciso di fare un’analisi di efficacia prendendo in esame solamente i risultati dei 328 bambini rimasti nello studio sino alla fine • e non una analisi dell’intenzione a trattare (o Intention to Treat, ITT Analysis) che avrebbe dovuto includere tutti e 430 bambini randomizzati

46. Il bello della randomizzazione … • … quando riesce, è che assicura un equilibrio tra i gruppi di trattamento per • fattori noti (e a questo ci potrebbe pensare, seppur faticosamente, il ricercatore stesso senza affidarsi al caso) • ma soprattutto per fattori non noti (quindi imprevedibili, incalcolabili) che potrebbero avere influenza sull’esito finale • E quando escludiamo qualche individuo che è stato già assegnato a un gruppo di trattamento dal caso, che è stato “randomizzato”, noi alteriamo questo equilibrio • Se la percentuale degli esclusi è bassa (diciamo entro il 5% dei randomizzati) è improbabile che la direzione finale dei risultati (a favore del trattamento attivo, a favore del placebo, a favore di nessuno) ne venga influenzata • Oltre questo minimo esistono dei dubbi, che si fanno sempre più seri con l’aumentare della percentuale • E oltre il 20% i dubbi diventano praticamente certezza • si consiglia, prudentemente, di non prendere in considerazione i risultati degli studi con esclusione dall’analisi finale dei dati del 20% o più dei randomizzati • Io seguo questo consiglio di prudenza, abitualmente

47. “Ma c’hanno effetti collaterali?” • Nello studio di Ermanno e gli altri non ci sono differenze tra Chizukit e placebo per quanto riguarda gli effetti avversi • e questo è confortante • Gli autori concludono il loro articolo scrivendo che: • “Altri studi con una popolazione numerosa sono necessari per confermare i nostri risultati • e per escludere potenziali effetti avversi nella popolazione generale o in gruppi specifici, come i bambini allergici, prima che la preparazione (ndr: il Chizukit) possa essere raccomandata per un uso clinico abituale” • E ci ricordano che, sebbene i dati sulla sicurezza dell’echinacea (in particolare su di essa focalizzano l’attenzione) siano forti, sono stati riportati sapore sgradevole, nausea e vomito, dolore addominale, diarrea • E, seppur raramente, anche dei casi di reazione allergica severa

48. Fin qui il vecchio • Per il nuovo …. CON COS’ ALTRO SI PUO’ IMMUNOSTIMOLARE DI QUESTI TEMPI ? Ma naturalmente con … I Probiotici

49. Hatakka et al, BMJ 2001 – 1Arta per gli amici • Popolazione: • 571 bambini, età media 4.5 +/- 1.5 anni (1-6 anni) • Intervento: • Latte con aggiunta o meno di Lactobacillus rhamnosus GG (200 ml/die con 10 x 105 colonie di LGG/ml) • Il latte è della Valio, finlandese come gli autori, ricordate questo nome • Risultati: • Il 39% dei dei b. del gruppo attivo vs il 47% del gruppo placebo ha avuto almeno una IR; p< 0.05; RAR = 8%; NNT = 12.5 • Note: • compliance media del 60% ad un consumo di latte di 200 ml/die • perdita al follow up del 13.6%

50. Hatakka et al, BMJ 2001 – 2Arta per gli amici • Siccome vi erano differenze tra i due gruppi riguardo l’ età • I dati sono stati aggiustati per l’ età • E la significatività statistica si è persa