KEMİK DOKUSU

1. KEMİK DOKUSU Prof. Dr. Yıldız DİNÇER CTF Biyokimya Anabilim Dalı

2. Kemik yaşayan bir dokudur • Kemik dokusunun görevleri: • Yapısal fonksiyon (iskelet yapısı) • Vücut boşluklarındaki yumşak dokuların • korunması • Hareket esnasında kas kasılmasının bir • bölümden diğerine aktarılması, eklemlerin • desteklenmesi • Hormonal kontrol altındaki iyon deposu

4. Kemik dinamik bir dokudur • Vücut iskelet sisteminde kalsiyum, fosfor diğer dokulardakine göre çok daha fazla bulunmaktadır • Kemik kalsiyum ve fosfat iyonları plazmadaki kalsiyum ve fosfat iyonları ile dinamik bir denge içindedir • Kemik dokusunda kalsiyum ve fosfor sürekli biçimde depolanmakta ve salıverilmekte olup bu olay hormonlar tarafından düzenlenmektedir • Kemik sürekli yıkılıp-yapılan bir dokudur • Kemik dönüşümü üzerinde kalıtsal faktörler ve çevresel faktörler de etkilidir. Genellikle; • *Çocukluk ve ergenlikte yapım yıkımdan fazladır • *Ergenlik sonrası 35 yaş civarına kadar yapım- yıkım dengededir. Bu yaştan sonra yıkım gitgide artar

5. Kemik dokusunun yapısı • Kemik bir organik matriks içine yerleşmiş minerallerden oluşur • Organik yapıda; • Tip I kollajen,çok az miktarda tip V kollajen, mukopolisakkaridler, kemik proteinleri • İnorganik yapıda; • Kalsiyum, fosfor, sodyum, magnezyum, klorür ve florür iyonları tuzları özel kristal yapıda • bulunur

6. İnorganik yapı • Kemik dokusunun mineral kısmında en fazla miktarda kalsiyum ve fosfat; daha az olarak magnezyum, sodyum ve potasyum bulunur • Kemik dokusunda yer alan kalsiyum ve fosfat dışındaki diğer mineraller karbonat, florid, hidroksit ve sitrat bileşikleri şeklindedir

7. Kemikte yer alan kalsiyumun büyük bir kısmı hidroksiapatit kristalleri Ca10(PO4)6 (OH)2 şeklindedir • Çubuk veya disk görünümünde olan kristallerin yoğunluğu 3.0 kadardır • Vücutta bulunan; • Mg2+ iyonlarının %60 kadarı • Na+ iyonlarının %50 kadarı • Sitratın %70 kadarı • ve K+ iyonlarının küçük bir bölümü kemik dokusunda bulunur

8. Kemiklerde hidroksiapatit kristal ağ yapısında yer alan kalsiyum iyonu diğer iki değerlikli iyonlar ile yer değiştirebilmekte ve fosfat ile hidroksil anyonları dışında kalan anyonlar küçük kristallerin meydana getirdiği geniş alanlarda adsorbe edilmektedir • Kemik ve diş yapısına florid iyonunun katılması kristal ve amorf kalsiyum fosfat oranını arttırarak dokunun sertleşmesini sağlamaktadır

9. Kemikte bu mineral tuzlarının oluşumu kalsifikasyon olarak tanımlanır • Kalsifikasyon büyüme ve kemiklerin hasar görmesi sonrasında onarımında büyük önem taşır • Hasarlı kemik dokusundan salınan çeşitli büyüme faktörleri organik matriks sentezini uyarırlar

10. Kemik dokusunda organik matriks • Ağırlıklı olarak tip I kollajen, mukopolisakkaridler, osteokalsin, osteonektin, kemik siyaloproteini, kartilaj matriks proteininden oluşur. Çok az miktarda kolesterol ve trigliserid de bulunur • Tip I kollajen: Dayanıklı, lif şeklindeki yapısal proteindir. Tip I kollajen tendon ve deride de bulunur ancak kemikteki tip I kollajenin yoğunluğu ve mekanik gücü daha fazla, çözünürlüğü daha düşüktür • Osteokalsin:Vitamin K bağımlı 49 amino asit içeren protein. Üzerinde bulunan gama karboksi glutamat kalıntıları aracılığı ile kalsiyumu bağlar

12. Osteonektin:Mineral bağlayıcı bir asit glikoproteindir. Kollajen ve mineral bağlayabilen bölgeleri vardır. Hidroksiapatit yapısına osteokalsinden 5 kat daha güçlü bir şekilde bağlanır • Kemik siyaloproteini: %20 sialik asit içeren asidik bir fosfoproteindir. Hücre ve kalsiyum bağlayıcı bölge içerir.

13. Mukopolisakkaridler: Kemikte çok sayıda proteoglikan bulunur. Bunların büyük bir kısmını kondroidin 4-sülfat oluşturur

14. Kemik hücreleri • Kemiklerde osteoblastlar, osteoklastlar, osteositler ve osteoprogenitör hücreler bulunur • Kemiğin dış kısmında bone lining cell olarak adlandırılan ve kemik yüzeyini saran, mineral homeostazisini kısa süreli olarak düzenleyen hücreler yer alır • 1. Osteoblastlar • Kemik oluşumundan sorumlu, tek çekirdekli hücrelerdir. Bol endoplazmik retikulum, golgi ve kollajen vezikülleri içerirler

17. Osteoblastlar; • A)Organik matriksi sentezlerler • B)Mineralizasyonu sağlarlar • C)Kemik rezorbsiyonunda anahtar rol oynarlar. (Osteoklastların uyarılması osteoblastler aracılığı ile olur) • Hücre yüzeyinde parathormon, D-vitamini ve östrojen reseptörleri bulunur • Plazma membranında alkali fosfataz enzimi yer alır • Alkali fosfataz fosfat esterlerini hidrolizleyerek kemik mineralizasyonunu düzenler • Alkali fosfataz aktivitesi ile serbestleşen fosfat iyonları (PO4)3 Ca+2 ileçözünürlüğü çok az olan dayanıklı tuzlar oluştururlar

18. Osteoblastlar oluşturdukları organik matriks tarafından çevrilir ve bu aşamada osteosit adını alırlar. Osteositler kemik döngüsü sürecinde dinlenme hücreleridir. • Olgunlaşma sırasında organik matriks çözünmeyen fibriler bir ağ tabakası oluşturur. Çevredeki interstisyel sıvıdan alınan kalsiyum ve fosforun çökelmesiyle mineralizasyon oluşur

21. Organik matrikste bulunan mukopolisakkaridler mineralizasyonun artması ile lizozomal enzimlerce parçalanır • Mineraller mukopolisakkaridler ve su ile yer değiştirir. Yoğun ve tam mineralize bir kemikte su bulunmaz

22. 2. Osteoklastlar • Kemik rezorbsiyonundan sorumlu çok nükleuslu hücrelerdir. Bol mitokondri içerirler. Rezorbsiyonda kilit rol oynayan tiftikli bir kenara sahip, apikal bir zar bölgesi olan membran içerir.

23. Osteoklastlar kemik iliğinde granulosit-makrofaj koloni oluşturan uniteden (G-M CFU) kaynaklanırlar

24. ATP bağımlı bir H+ translokaz ile protonlar hücre dışına çıkarılır ve bu bölgede pH düşer. Böylece hidroksiapatit kristallerinin çözünürlüğü artar, rezorbsiyon başlar. Plazmaya Ca+2 ve fosfor salınır • Osteoklast membranında kalsitonin reseptörleri bulunur. PTH ve D-vit reseptörleri bulunmaz • Osteoklastlar tartara dirençli asit fosfataz ve karbonik anhidraz içerir

26. Kemik metabolizmasını etkileyen faktörler • Paratiroid hormon • D-vitamini • Kalsitonin • A-vitamini, C-vitamini • Östrojen, testosteron • Bazı prostaglandinler ve sitokinler • Glukokortikoidler • Tiroid hormonu, insülin, büyme hormonu, IGF-I • Asidoz

27. Paratiroid hormon • Serum kalsiyum düzeyi azaldığında salınarak, serum kalsiyum düzeyini ayarlar • Bunu; • 1.Kemiklerden kana kalsiyum geçişini sağlayarak • 2.Böbreklerden kalsiyum geri emilimini arttırarak • 3.Barsaktan kalsiyum emilimini arttırark gerçekleştirir

29. D-vitamini • İntestinal kalsiyum absorbsiyonunu arttırır • Kemik mineralizasyonunu arttırır • Osteoblastları aktive ederek kemik oluşumunu uyarır

32. Kalsitonin • Kemiklerde osteoklast sayısı ve aktivitesini azaltır • Kemiklerde rezorbsiyonu kısıtlayarak kemikten kalsiyum ve fosfor kaybını önler, serum kalsiyum ve fosfor düzeyini azaltır • Kalsitonin böbreklerde kalsiyum ve fosforun tübüler geri emilimini azaltır

34. A-vitamini ve C-vitamini • Bu vitaminlerin her ikisi de iskelet sisteminin gelişme ve büyümesi için gereklidir. Ancak hipervitaminoz A osteoklastik aktiviteyi arttırmaktadır • C-vitamini kemik organik matriksinde yer alan kollajenin sentezi için gereklidir • (lizil ve prolil kalıntılarının hidroksilasyonu sırasında kofaktördür). C-vit eksikliğinde kollajen yapısı bozulacağından hatalı kalsifikasyon oluşur

35. Östrojen ve testosteron • Ergenlikte kemik gelişimini hızlandırırlar • Östrojen osteoklastik aktiviteyi azaltır. Postmenapozal dönemde kadınlarda artan osteoporoz, östrojen üretiminin önemli ölçüde azalmış olmasının bir sonucudur

36. Bazı prostaglandinler ve sitokinler • PGI2, PGE2 • TNF-α, TNF-β ve IL-1 • osteoklastik aktiviteyi uyarırlar

37. Tiroid hormonu, insülin, büyme hormonu, IGF-I • Bu hormonların hepsi normal iskelet gelişimi için gereklidir • İskelet sisteminin gelişimi ve metabolizmasını düzenlerler • Ancak hipertiroidi durumunda osteoklastik aktivite artmaktadır

38. Asidoz • Osteoklastik aktiviteyi uyarır

39. Glukokortikoidler • Fizyolojik dozlarda glukokortikoidler prostaglandin aracılı mekanizmayı baskılayarak rezorbsiyonu inhibe ederler • Yüksek dozlarda ise demineralizasyon yaparlar, barsaktan kalsiyum emilimini, osteoblast fonksiyonunu ve D-vitamininin aktif ürünlere dönüşümünü inhibe ederler

40. Osteoporoz: Kemik kütlesinde azalma • Osteomalazi:D-vit eksikliği veya direnci nedeniyle kemik mineralizasyonunda azalma (bebeklerde raşitizm)

41. Kemik yapım belirteçleri • 1. Serum alkali fosfataz aktivitesi • 2. Serum osteokalsin düzeyi • 3.Prokollajen tip I C ve N terminal uzatma peptidleri

42. 1. Alkali fosfataz (ALP) • Kemik oluşumu sırasında osteoblastik aktiviteyi gösteren ALP’ın üç farklı genden kaynaklanan plasental, karsinoplasental, intestinal ve hepatik-renal/iskelet olmak üzere dört adet izoenzimi bulunmaktadır • Serumdaki ALP’nin esas kaynağı karaciğer ve kemiktir • Kemik, karaciğer ve böbrek izoenzimleri aynı genin ürünü olmalarına rağmen, dokuya spesifik posttranslasyonel glikolizasyon farklılıkları nedeniyle ayrı fizyokimyasal özellikler gösterirler

43. Kemik Alkalen fosfatazı (B-ALP) osteoblastlar tarafından yapılır. B-ALP kemik döngüsünün yapım aşamasında çok yüksek konsantrasyonlarda üretilmekte, genel kemik yapım etkinliği hakkında iyi bir fikir vermektedir • Yarı ömrü 1-2 gün olan ALP, Osteokalsine göre daha kullanışlı bir parametredir • Serumda total alkalen fosfataz aktivitesi Paget hastalığı gibi bazı metabolik kemik hastalıklarında artar, osteoporozda genellikle normaldir, hiperparatiroidizmde artar

44. 2. Osteokalsin • Osteoblastlarca sentezlenir ve kemiğin ekstrasellüler matriksine girer, çok az bir kısmı dolaşıma geçer • 1,25 vitamin D3 tarafından sentezi uyarılır. Üç adet glutamik asit kalıntısı içerir. K vitaminine bağlı olarak gama-karboksilasyona uğrar ve kalsiyum bağlama yeteneği kazanır • Hidroksiapatite karşı yüksek aktivitesi vardır ve kemikte hidroksiapatit kristalleriyle birleşik olduğu düşünülmektedir. Yarı ömrü oldukça kısadır ve böbrek tarafından dolaşımdan uzaklaştırılır

45. Vücut kemik yıkımı sırasında osteokalsin parçalanır ve molekülün % 70’i dolaşıma girer. Dolaşımdaki osteokalsin kemik yapımı sırasında yeni sentezlenmiş veya yıkım sırasında ortama verilmiş olabilir. Bu nedenle osteokalsinin osteoblast aktivitesi belirteci olup olmadığı zaman zaman tartışılmaktadır • Ancak genel olarak osteblast aktivitesi göstergesi olarak kabul edilmektedir

46. Serum osteokalsin düzeyi hiperparatiroidizm, hipertiroidizm, kırıklar, akromegali, renal osteodistirofi ve renal yetmezliklerde artar • Hipoparatiroidizm, hipotiroidizm, büyüme hormonu yetersizliğinde azalır

47. 3.Prokollajen tip I C terminal uzatma peptidleri • Prokollajen tip I, kollajenin öncü proteini olarak sentezlenir ve ve organik matriksin % 90'dan fazlasını oluşturur • N ve C terminalde heliks olmayıp kısmen globüler bölgeler içermektedir • Prokollajenin bu uç bölümleri (PINP ve PICP), prokollajenler hücreden serbestleştikten sonra spesifik peptidazlar tarafından kırılır. PICP ve PINP matriksin yapısına katılmayıp, extrasellüler matrikse verilmektedir

48. Plazma total ALP aktivitesi ile serum PICP konsantrasyonu arasında iyi bir korelasyon olduğu gözlenmiştir. • Ayrıca doku düzeyinde histomorfometri ile yapılan çalışmalarda serum PICP ve kemik yapımı arasında da iyi bir korelasyon saptanmıştır

49. Kemik yıkım belirteçleri • Kemik yıkımı osteoklastlar tarafından gerçekleştirilmekle birlikte osteoblastlarda bu işlemde rol oynar: • *Osteoblast kollajenazları ile kollajenin yüzey tabakası parçalanır • *Osteoklastlar o bölgeye hareket eder • *Osteoblastlardan aktivatör maddeler salınır ve osteoklastlar bu maddeler tarafından aktive edilir