ΔΥΝΑΜΙΚΗ ΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗ ΤΩΝ ΟΔΗΓΙΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ

1. ΔΥΝΑΜΙΚΗ ΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗ ΤΩΝ ΟΔΗΓΙΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ Θεραπεύοντας προς νέους στόχους Βασίλειος ΑΘΥΡΟΣ, MD, FESC, FASA, FACS Ιατρεία Αθηροσκλήρωσης και Μεταβολικού Συνδρόμου, Β’Προπ. Παθολογική Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη.

2. 4S LIPID 20 1.00 Placebo Simvastatin 0.95 15 Placebo 0.90 Fatal CHD/nonfatalMI (%) Proportion alive 10 Pravastatin 0.85 5 Risk reduction, 30%Log-rank p=0.0003 Risk reduction, 24%p<0.001 0.80 0.00 0 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 7 CARE 15 10 Placebo Fatal CHD/nonfatalMI (%) Pravastatin 5 Risk reduction, 24%p=0.003 0 0 1 2 3 4 5 6 Years Early secondary prevention trials only focused on long-term event reductions in stable patients 4S Study Group. Lancet 1994;344:1383–1389. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001–1009. LIPID study group. N Engl J Med 1998;339:1349–1357.

3. Κατηγορία κινδύνου Στόχος LDL-Χ (mg/dL) Επίπεδο LDL-Χ για ΑΤΖ (mg/dL) Επίπεδο LDL-Χ για φαρμακευτική αγωγή (mg/dL) <160 160 2+ παράγοντες κινδύνου(10-ετής κίνδυνος 20%) <130 130 10-ετής κίνδυνος 10–20%: 130 10-ετής κίνδυνος <10%:160 <100 100 NCEP ΑTP III (2001) :Θεραπευτικοί στόχοι LDL-Χ και επίπεδα έναρξης ΑΤΖ και φαρμακευτικής θεραπείας σε διάφορες κατηγορίες κινδύνου. 190 (160–189: προαιρετική) 0–1 παράγοντες κινδύνου 130(100–129mg/dL : προαιρετική) ΣΝ ή ισοδύναμα(10-ετής κίνδυνος >20%) NCEP : ATP III JAMA 2001;285:2486-97.

4. ATP III ισοδύναμα ΣΝ Ο στόχος αυτός παραμένει στο ΑΤΡ ΙΙΙ και επεκτείνεται σε άλλες κατηγορίες ασθενών με ισοδύναμα ΣΝ που αθροιστικά αυξάνουν το 10-ετή κίνδυνο ΣΝ > 20% :Α. Σακχαρώδης διαβήτηςΒ. Άλλες αγγειακές νόσοι α. περιφερική αγγειοπάθεια β. ανεύρυσμα της αορτής γ. συμπτωματική νόσο των καρωτίδων NCEP : ATP III JAMA 2001;285:2486-97.

5. Σταθερή Στεφανιαία Νόσος

6. HPS: Συμβάματα με βάση τα αρχικά επίπεδα της LDL Risk ratio and 95% CI Statin better Statin worse 24% 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 www.hpsinfo.org

7. GREACE:Νοσηρότητα & Θνητότητα: Ποσοστιαία μεταβολή Δομημένη έναντι Συνήθους Φροντίδας % ελάττωση ΣΚ p<0.0001 p=0.034 p=0.0017 p=0.0021 Athyros et alCurrent Medical Research & Opinion 2002;18(4):220-228.

8. ALLIANCE:Χρόνος έως το μη θανατηφόρο ΕΜ ατορβαστατίνη έναντι συνήθους φροντίδας 100 Ατορβα - 47% vs.συνήθης φροντίδα p=0.0002 98 96 Percentage Free of Nonfatal MI Ατορβαστατίνη 94 92 90 Συνήθης φροντίδα 0 1 2 3 4 5 6 Years Since Randomization Hunninghake D at al. JACC 2004 ;44 (9) 2 November 2004 :1772-1779

9. ALLHAT-LLA: Primary Endpoint 20 11% RRR (P = NS) Usual Care 35% on statins 15 % With Event 10 Pravastatin 75% on Statin 5 0 1 3 5 7 0 2 4 6 Years ALLHAT Study Group.

10. NCEP ATP III: 2004 Updated LDL-C Goals, Treatment Cutpoints

11. Σακχαρώδης Διαβήτης

12. Incidence of MI during a 7-Year Follow-up in a Finnish Population Fatal or Non-fatal MI (%) 45.0 P<0.001 P<0.001 20.2 18.8 3.5 Prior MI Prior MI No prior MI No prior MI Nondiabetic subjects Diabetic subjects (n=1373) (n=1059) Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-234.

13. OASIS Study Diabetes/CVD (n = 1148) RR=2.88 (2.37–3.49) Diabetes/No CVD (n = 569) No Diabetes/CVD (n = 3503) No Diabetes/No CVD (n = 2796) RR=1.99 (1.52–2.60) Event Rate RR=1.71 (1.44–2.04) RR=1.00 3 6 9 12 15 18 21 24 Months Malmberg K et al. Circulation 2000;102:1014-1019.

14. Τελικά σημεία σε διαβητικούς ασθενείς : 3-ετής ΕΣΚ νοσηρότητας και θνητότητας % Relative Risk Reduction P=0.049 P=0.046 P=0.0001 P=0.002 P=0.046 Athyros VG, et al. Angiology 2003;54:679-90.

15. Ασθενείς με ΣΔ :Καμπύλες συμβαμάτων 59%Ελάττωση κινδύνου P=0.0001 Ποσοστό ασθενών με σύμβαμα Μήνες Athyros VG, et al. Angiology 2003;54:679-90.

16. CARDS 15 Relative risk reduction 37%P = 0.001 Placebo127 events 10 Cumulativehazard(%) Atorvastatin83 events 5 0 0 1 2 3 4 4.75 Years Placebo 1410 1351 1306 1022 651 305 Atorvastatin 1428 1392 1361 1074 694 328 CARDS:37% Reduction in primary Outcome in DM without CVD LDL=120 mg/dl LDL=80 mg/dl Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-96.

17. CARDS Μελέτη CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) %Ελάττωση σχετικού κινδύνου Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-96.

18. CARDS CARDS Trial :Σημαντικότητα ελάττωσης Πρωγενούς Τελικού Σημείου με το χρόνο 30 Ημέρες p=0.058 90 Ημέρες p=0.008 Τέλος μελέτης p=0.001 0.5 0.75 1.0 1.25 1.5 Ατορβαστατίνη καλύτερη Placebo καλύτερο Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-96.

19. NCEP ATP III: 2004 Updated LDL-C Goals, Treatment Cutpoints

20. Αρτηριακή υπέρταση

21. Συνδυασμένη επίδραση της ΣΑΠ και ΟΧ στην Κ/Α θνητότητα 34 (11 Χ) MRFIT n=316.099 23 21 18 17 17 12 Θάνατοι /10.000Ανθρωπο-έτη 13 14(4 Χ) 11 12 (4 Χ) 8 10 9 8 8 6 6 5 6 6 6 >245) 142+ 4 221-244 3 132-141 3 203-220 ΣΑΠ(mm Hg) 125-131 182-202 118-124 Ολική Χοληστερόλη mg/dL <182 <118 Neaton JD, MIRF. Arch Intern Med. 1992;152:56-64.

22. ASCOT: Πρωτεύον Τελικό Σημείo: Μη Θανατηφόρα Έμφραγμα Μυοκαρδίου -Θανατηφόρα Στεφανιαία Συμβάματα Aτορβαστατίνη 10 mg Αριθμός επεισοδίων 100 Placebo Αριθμός επεισοδίων 154 LDL=130 mg/dl 36% Μείωση LDL=90 mg/dl HR = 0.64 (0.50-0.83) p=0.0005 Sever PS, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58

23. ASCOT: Δευτερεύον Τελικό Σημείο:Θανατηφόρο και μη Θανατηφόρο ΑΕΕ Ατορβαστατίνη10 mg Αριθμός επεισοδίων 89 Placebo Αριθμός επεισοδίων121 27% Μείωση HR = 0.73 (0.56-0.96) p=0.0236 Sever PS, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58

24. Μελέτες Ορόσημα : Συμβάματασε σχέση με ταεπίπεδα LDL-X 10 9 8 7 WOSCOPS-P WOSCOPS-S 6 5 Ποσοστό συμβαμάτων ΣΝ AFCAPS-S AFCAPS-P Πρωτογενής πρόληψη 4 Πραβαστατίνη ASCOT-P 3 Λοβαστατίνη 2 ASCOT-S Ατορβαστατίνη 1 0 110 150 170 90 130 210 190 LDL-C mg/dL S =χορήγηση στατίνης, P = χορήγηση placebo Kastelein JJP. Atherosclerosis 1999;143(suppl 1):S17-S21

25. NCEP ATP III: 2004 Updated LDL-C Goals, Treatment Cutpoints

26. Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα

27. Effect of Statin Use Within the First 24 Hours of Admission for Acute Myocardial Infarction on Early Morbidity and Mortality N=300.823 Fonarow GC at al. Am J Cardiol 2005;96 (Sep 2005):611-616

28. PROVE IT Trial :Primary Endpoint* Reduced vs. Pravastatin 16% Reduction 30 Pravastatin 40mg 26.3% 25 20 (P=0.005) % Patients With Event 15 Atorvastatin 80mg 22.4% 10 5 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Months of Follow-up * All-cause mortality or major CV event Cannon CP et al. N Engl J Med 8 April 2004.

29. PROVE IT: Patients With the Lowest Levels of LDL-C and CRP Experienced Fewer Recurrent Events 0.10 LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L 0.08 LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP >2 mg/L 0.06 Recurrent myocardial infarction or coronary death (%) LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L 0.04 LDL-C <70 mg/dL, CRP <1 mg/L 50 % Reduction 0.02 60 % Reduction 0.00 0.0 0.0 0.0 0.5 0.5 0.5 1.0 1.0 1.0 1.5 1.5 1.5 2.0 2.0 2.0 2.5 2.5 2.5 Follow-up (years) Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; 2004.

30. A to Z: Changes in LDL cholesterol De Lemos J et al. JAMA, September 15, 2004;292(11):1307-1316

31. A to Z: CRP differential in A to Z, MIRACL, and PROVE-IT Nissen SE. JAMA, (Editorial) September 15, 2004;292(11):1335-1337

32. NCEP ATP III: 2006 (?) Updated LDL-C Goals, Treatment Cutpoints

33. Σταθερή Στεφανιαία Νόσος

34. 4S LIPID 20 1.00 Placebo Simvastatin 0.95 15 Placebo 0.90 Fatal CHD/nonfatalMI (%) Proportion alive 10 Pravastatin 0.85 5 Risk reduction, 30%Log-rank p=0.0003 Risk reduction, 24%p<0.001 0.80 0.00 0 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 7 CARE 15 10 Placebo Fatal CHD/nonfatalMI (%) Pravastatin 5 Risk reduction, 24%p=0.003 0 0 1 2 3 4 5 6 Years Secondary prevention trials in stable patients HPS Placebo Events (%) Simvastatin Risk reduction, 24%p<0.001 Years 4S Study Group. Lancet 1994;344:1383–1389. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001–1009. LIPID study group. N Engl J Med 1998;339:1349–1357. HPS Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

35. TNTΑσθενείς και Κέντρα Βρετανία 299 Βέλγιο 300 Καναδάς 1052 Ιρλανδία 53 Ολλανδία 788 ΗΠΑ 5309 Γαλλία 207 Γερμανία 144 Αυστρία 29 Ισπανία 525 Ελβετία 91 Ιταλία 75 Αυστραλία 608 Νότια Αφρική 523 Ασθενείς: 10,001* Κέντρα: 256 La Rosa JC, et al. N Engl J Med. 2005:352

36. TNT: Σκοπός της μελέτης Η TNT είναι η πρώτη τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη με στόχο να εκτιμηθεί προοπτικά η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της θεραπευτικής μείωσης της LDL-C σε επίπεδα πολύ χαμηλότερααπό 100mg/dl σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο Waters DD et al. Am J Cardiol. 2004;93:154-8

37. Όφελος από την επιθετική ελάττωση της LDL-Χ 30 4S Statin Placebo 25 4S 20 Event(%) 15 LIPID LIPID CARE CARE 10 HPS HPS 5 0 70 90 110 130 150 170 190 210 0 LDL cholesterol (mg/dL) LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

38. TNT: Σχεδιασμός • Patient population • 250 centers in 14 countries(N = 10,001) • LDL 130–250 mg/dL • TG <600 mg/dL Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 80 mg 8 εβδομάδες 4.9 έτη Waters DD et al. Am J Cardiol. 2004;93:154-8.

39. ΤΝΤ(Treating to New Targets):Λογική της μελέτης 30 25 20 15 10 5 0 TNT ? Ασθενείς με στεφανιαία συμβάματα (%) Αρχικός έλεγχος Ατορβαστατίνη 10mg Ατορβαστατίνη 80mg 60 80 100 120 140 160 180 200 LDL-C mg/dl Kastelein JJP. Atherosclerosis 1999;143(suppl 1):S17-S21

40. 160 140 Ατορβαστατίνη 10 mg TNT:Επίδραση της θεραπείας στην LDL-Χ 120 100 LDL-Χ (mg/dL) 80 60 Ατορβαστατίνη 80 mg 40 20 0 Αρχικό 0 3 12 24 36 48 60 Τελικό Μήνες LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

41. ΚΑ Θάνατος, μη-θανατηφόρο ΕΜ, αναταχθείσα ανακοπή, ΑΕΕ. 0.15 Ατορβαστατίνη 10 mg TNT: Επίδραση της θεραπείας στο πρωτογενές τελικό σημείο 22% ελάττωση κινδύνου 0.10 Μείζον ΚΑ Σύμβαμα (%) 0.05 Ατορβαστατίνη 80 mg 0.00 0 1 2 3 4 5 6 Έτη HR = 0.78 (0.69–0.89) P < 0.001 LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

42. Μείωση της επίπτωσης της ΣΝ στις Μελέτες Δευτερογενούς Πρόληψης Μελέτη Στατίνη Placebo/Παράγοντας σύγκρισης* Επίπεδα LDL-C, mg/dL Επίπτωση ΣΝ (% ασθενών) Επίπεδα LDL-C, mg/dL Επίπτωση ΣΝ (% ασθενών) 4S1 LIPID2 CARE3 HPS4 TNT*5 122 112 98 89 77 19.4 12.3 10.2 8.7 6.7 190 150 135 128 101 28.0 15.9 13.2 11.8 8.3 *Ο παράγοντας σύγκρισης στη μελέτη TNT ήταν η ατορβαστατίνησε δόση 10mg 4. HPS. Lancet. 2002;360:7-22 5. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352 1. 4S Group. Lancet. 1994;344:1383-9 2. LIPID. N Engl J Med. 1998;339:1349-57 3. Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-9

43. Ατορβαστατίνη 10 mg 0.10 22% ελάττωση κινδύνου TNT: Επίδραση της θεραπείας στον ΚΑ Θάνατο καιΕM Μείζον ΚΑ Σύμβαμα (%) 0.05 Ατορβαστατίνη 80 mg 0.00 ΚΑ Θάνατος, ΕM 0 1 2 3 4 5 6 Έτη HR = 0.78 (0.68–0.91) P < 0.001 LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

44. 0.04 TNT: Επίδραση της θεραπείας στο ΑΕΕ Ατορβαστατίνη 10 mg 0.03 25% ελάττωση κινδύνου ΑΕΕ (%) 0.02 0.01 Ατορβαστατίνη 80 mg 0.00 0 1 2 3 4 5 6 Έτη HR = 0.75 (0.59–0.96) P = 0.02 LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

45. N=1.500 0.20 Ατορβαστατίνη 10 mg (n= 753) TNT diabetes analysis:ΜείζοναΚ/Α συμβάματα 0.15 25% ελάττωση κινδύνου (%) 0.10 0.05 Ατορβαστατίνη 80 mg (n= 748) 0.00 0 1 2 3 4 5 6 ‘Ετη HR = 0.75, P = 0.026 Shepherd J. American Diabetes Association; San Diego, CA.

46. 0.15 N=1.500 Ατορβαστατίνη 10 mg (n= 753) TNT diabetes analysis:Επίδραση της θεραπείας στο ΑΕΕ 0.10 31% ελάττωση κινδύνου (%) 0.05 Ατορβαστατίνη 80 mg (n= 748) 0.00 0 1 2 3 4 5 6 ‘Ετη HR = 0.69, P = 0.037 Shepherd J. American Diabetes Association San Diego, CA.

47. Metabolic syndrome: analysis of the Treating to New Targets study Deedwania P, et al. Lancet 2006;368:919-928.

48. NCEP ATP III: 200? Updated LDL-C Goals, Treatment Cutpoints

49. Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια

50. CVD Is a Leading Cause of Death Worldwide Cancer Injuries 9.0% RespiratoryDiseases 13.0% Stroke 13.0% 30.0% 33.0% Diabetes 2.0% 43.0% CVD(16.7 M) CHD Other Chronic Diseases 9.0% 14.4% 30.0% OtherCVD Rheumatic Heart Disease – 2.4% All Other Inflammatory Heart Disease – 2.4% Hypertensive Heart Disease – 5.4% Adapted from WHO. Preventing Chronic Diseases – A Vital Investment 2005. Adapted from WHO. The Atlas of Heart Disease and Stroke 2004.