К вопросу о взаимозаменяемости лекарственных препаратов

1. К вопросу о взаимозаменяемости лекарственных препаратов Дорофеев Владимир Львович Профессор, доктор фармацевтических наук Советник по научным вопросам, AIPM

2. ОСНОВНОЙ ПРИНЦИП НЕТ ОДИНАКОВЫХ СТАНДАРТОВ КАЧЕСТВА, ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ДЛЯ ВСЕХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ЕСТЬ БАЗОВЫЕ ТРЕБОВАНИЯ И ЕДИНЫЕ ПОДХОДЫ К ИХ РАЗРАБОТКЕ, ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ, СТАНДАРТИЗАЦИИ, ПРОИЗВОДСТВУ, КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА И ДВИЖЕНИЮ ДО ПАЦИЕНТА. При рассмотрении вопросов взаимозаменяемости следует исходить из первичной позиции, что воспроизведенные лекарственные средства и препарат сравнения не являются терапевтически эквивалентными. ТЕРАПЕВТИЧЕСКУЮ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ДЖЕНЕРИКОВ НЕОБХОДИМО ДОКАЗЫВАТЬ ДЛЯ КАЖДОГО ПРЕПАРАТА КАЖДОГО ПРОИЗВОДИТЕЛЯ.

3. FDA США (USFOOD AND DRUG ADMINISTRATION) «ОРАНЖЕВАЯ КНИГА» Первое издание: Октябрь 1980 г., FDA Использование соответствующих кодов терапевтической эквивалентности может служить ориентиром при замене одного препарата на другой и помочь, в частности, в снижении стоимости лечения.

4. ЗАКОН ХЭТЧА-ВАКСМАНА, США, 1984 Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act, «Hatch-Waxman act» Закон «О ценовой конкуренции лекарств и продлении срока действия патентов» Дополнил Federal Food, Drug, and Cosmetic Act 1938 года касательно взаимоотношений производителей оригинальных и дженериковых препаратов. Соломоново решение Установлен период data exclusivity для оригинальных препаратов. 2. Утверждена упрощенная процедура регистрации для дженериков: не требуется проводить доклинические и клинические исследования, допускается только биоэквивалентность. Но закон Хэтча-Ваксмана не снимает другие требования к дженерикам.

5. FDA:КРИТЕРИИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ 1. Препараты должны бытьзарегистрированы как эффективные и безопасные. 2. Препараты должныбыть фармацевтически эквивалентными, то есть: содержать одинаковые действующие вещества в одной дозе, иметь одинаковую лекарственную форму, должны быть предназначены для одного пути введения и должны соответствовать фармакопейным или другим соответствующим стандартам по идентичности, чистоте и количественному содержанию. 3. Препараты должны являться биоэквивалентными. 4. Препараты должны производиться в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики (GMP). 5. Препараты должны иметь соответствующую инструкцию.

6. Фармацевтическая эквивалентность 2. Препараты должныбыть фармацевтически эквивалентными, то есть: содержать одинаковые действующие веществав одной дозе, иметь одинаковую лекарственную форму, должны быть предназначены для одного пути введения и должны соответствоватьфармакопейным или другим соответствующим стандартам по идентичности, чистоте и количественному содержанию. Соли, сложные эфиры (МНН сохраняется). Химические модификации действующих веществ преследуют цели изменения растворимости, стабильности, кристалличности, размеров частиц, биодоступности и др., что в конечном итоге влияет на безопасность и эффективность препарата. Высокомолекулярные соединения с одним МНН: молекулярная масса, структура полимерной цепи (в частности, наличие и характер ветвления), степень химической модификации и ее характер (у каких атомов эта модификация преимущественно проведена).

7. Фармацевтическая эквивалентность 2. Препараты должныбыть фармацевтически эквивалентными, то есть: содержать одинаковые действующие вещества в одной дозе, иметь одинаковую лекарственную форму, должны быть предназначены для одного пути введения и должны соответствоватьфармакопейным или другим соответствующим стандартам по идентичности, чистоте и количественному содержанию. Фенотерол (МНН) Аэрозоль для ингаляций – бронхиальная астма Раствор для инфузий – подавление преждевременной родовой деятельности

8. Фармацевтическая эквивалентность 2. Препараты должныбыть фармацевтически эквивалентными, то есть: содержать одинаковые действующие вещества в одной дозе, иметь одинаковую лекарственную форму, должны быть предназначены для одного пути введения и должны соответствоватьфармакопейным или другим соответствующим стандартам по идентичности, чистоте и количественному содержанию. Метронидазол (МНН) Таблетки для приема внутрь Таблетки вагинальные

9. Фармацевтическая эквивалентность 2. Препараты должныбыть фармацевтически эквивалентными, то есть: содержать одинаковые действующие вещества в одной дозе, иметь одинаковую лекарственную форму, должны быть предназначены для одного пути введения и должны соответствовать фармакопейным или другим соответствующим стандартам по идентичности, чистоте и количественному содержанию. В РФ отсутствует полноценный единый стандарт качества лекарственных средств – Государственная фармакопея.

10. Фармацевтическая эквивалентность 2. Препараты должныбыть фармацевтически эквивалентными, то есть: содержать одинаковые действующие вещества в одной дозе, иметь одинаковую лекарственную форму, должны быть предназначены для одного пути введения и должны соответствовать фармакопейным или другим соответствующим стандартам по идентичности, чистоте и количественному содержанию. Другие ПРОБЛЕМЫ с одним МНН: Модифицированное высвобождение (фармакокинетика отличается радикально). Современные способы доставки действующего вещества (трансдермальные ТС). Дозированные ингаляции (отсутствие нормативной базы и оборудования по оценке респирабельной фракции).

11. 3. Препараты должны являться биоэквивалентными 1. Сравнительные исследования in vivo, в данном случае на людях: Чаще сравнительное изучение содержания лекарственного вещества в крови, в других жидкостях, а также в органах человека после приема препаратов – фармакокинетические исследования. Сравнительные клинические исследования – изучение эффективности и безопасности препаратов. Основной вариант для биоподобных средств. Сравнительное изучение отдельных эффектов, вызываемых приемом лекарственных препаратов (фармакодинамические исследования). 2. Сравнительные исследования in vitro(«в пробирке») c использованием приборов, позволяющих оценить высвобождение действующего вещества из препарата. Обычно – тест «растворение» (не путать с растворимостью). Эта процедура известна как BIOWAIVER. 3. Установление биоэквивалентности без проведения исследований Препараты по списку ВОЗ (без детализации): растворы, порошки для приготовления растворов, газы.

12. 3. Препараты должны являться биоэквивалентными • Выбор препарата сравнения • WHO Technical Report Series, No. 902, 2002. Annex 11: Guidance on the Selection • of Comparator Pharmaceutical Products for Equivalence Assessment of • Interchangeable Multisource (Generic) Products. • Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 32nd ed., • 2012, FDA. Отдельные критерии оценки фармакокинетических (ADME) параметров при установлении биоэквивалентности средств с узким терапевтическим индексом (NTI). 1. В РФ отсутствует список препаратов сравнения. 2. Нормативная база РФ по качественному проведению исследований биоэквивалентности лекарственных средств появилась только в 2004 г. 3. Современные требования по ADMENTIне применяются.

13. 3. Препараты должны являться биоэквивалентными Должна быть доказательная база по биоэквивалентности для всех зарегистрированных дженериков. Если её нет – соответствующий результат:

14. GMP 4. Препараты должны производиться в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики (GMP). Если лекарственные средства производятся не по стандартам GMP, они не могут быть однородными от серии к серии. И это сказывается на всех параметрах препарата: на качестве, эффективности и безопасности. В РФ отсутствует обязательная к исполнению нормативная база по GMP. Локальное производство большей части препаратов осуществляется без соблюдения требований GMP

15. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: Современная номенклатура • 1. Иммунологические лекарственные препараты. • 2. Лекарственные препараты, получаемые из донорской крови • и донорской плазмы. • 3. Лекарственные препараты, получаемые с помощью одного из следующих • биотехнологических процессов: • - технология рекомбинантной ДНК, • - контролируемая экспрессия генов, кодирующих биологически активные • белки прокариотов и эукариотов, включая трансформированные клетки • млекопитающих, • - методы получения гибридом и моноклональных антител. • 4. Лекарственные препараты передовой терапии (advanced therapy medicinal products): препараты генной терапии,препараты терапии соматическими клетками,препараты тканевой инженерии.

16. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: Как они производятсяи что из этого следует? ПРОСТО? ПРОСТО?? Правило комплементарности: Аденин (A) – Тимин (T) Гуанин (G) – Цитозин (C) ДНК ген (гены)

17. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: Как они производятсяи что из этого следует? Ген (гены) ПРОСТО??? Белок Первичная структура Вторичная структура Третичная структура Четвертичная структура

18. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: Как они производятсяи что из этого следует? Сложность синтеза и структуры: химия больших и малых молекул несопоставима Белковая молекула Молекула, полученная химическим синтезом

19. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: Как они производятсяи что из этого следует? ПРАВИЛА GMP ЕВРОСОЮЗА Приложение 2: ПРОИЗВОДСТВО БИОЛОГИЧЕСКИХ АКТИВНЫХ СУБСТАНЦИЙ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ (кардинально пересмотрено в 2012 г., новая редакция вступила в силу с 01 февраля 2013 г.) Биологические процессы, лежащие в основе производства, характеризуются вариабельностью Вариабельность свойств биологических препаратов и субстанций Исходные материалы и технология производства – критические факторы

20. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: Как они производятсяи что из этого следует? • Если сырье и технология отличаются (а они отличаются!), это не позволяет рассматривать такие препараты в качестве дженериков(!). • Биоподобные лекарственные препараты Biosimilars: подобны, но не идентичны инновационным биопрепаратам. Требуется проведение тщательных аналитических исследований и испытаний качества, а также реализация программ доклинических и клинических исследований в объеме, достаточном, чтобы продемонстрировать высокую степень подобия инновационному биологическому препарату сравнения с точки зрения качества, безопасности и эффективности. • НО! • БИОПОДОБИЕ НЕ ЕСТЬ ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТЬ

21. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: ОРИГИНАЛЬНЫЕ И ПОДОБНЫЕ (BIOSIMILARS) Другие проблемы • Белковые препараты – это готовые антигены, способные вызывать иммунный ответ (выработку антител): снижение эффективности и безопасности препарата. • Необходимы исследования иммуногенности. Аутологичные биологические препараты: предназначены для конкретного пациента. О взаимозаменяемости не может быть и речи. Для биологических препаратов особое значение имеет мониторинг нежелательных явлений. Прослеживаемость препарата при автоматической замене сводится на нет.

22. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: ОРИГИНАЛЬНЫЕ И ПОДОБНЫЕ (BIOSIMILARS) Позиция FDA по вопросу взаимозаменяемости биопрепаратов Предлагается два последовательных уровня доказательности: 1. Доказать биоподобие. 2. Доказать взаимозаменяемость. • Подробные разъяснения FDA по поводу доказательства взаимозаменяемостибиопрепаратов пока отсутствуют. В целом FDA полагает, что для подтверждениявзаимозаменяемости двух белковых продуктов спонсору необходимо предоставитьдополнительные клинические данные, свидетельствующие о том, что неоднократная замена препарата сравнения на биоподобный препарат (и наоборот) не оказываетнегативного влияния на безопасность и эффективность данных продуктов. • Реально ни один биоподобный препарат не был до сих пор утвержден в США, не говоря уже о доказательстве взаимозаменяемости.

23. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: ОРИГИНАЛЬНЫЕ И ПОДОБНЫЕ (BIOSIMILARS) Позиция Евросоюза по вопросу взаимозаменяемости биопрепаратов EMA EMA выпускает руководства по биоподобным препаратам, в которых обсуждаются вопросы установления подобия, но не взаимозаменяемости. EMA указывает на невозможность рассмотрения биоподобных препаратов в качестве дженериков. Решения, касающиеся взаимозаменяемости, находятся вне сферы компетенции EMA – на уровне государств-членов Евросоюза. Государства-члены Законодательство государств-членов Евросоюза не рассматривает возможность отнесения биоподобных препаратов к дженерикам. Концепция их взаимозаменяемости в национальном законодательстве либо не применяется, либо указывается на их невзаимозаменяемость: биопрепараты исключаются из позитивных списков или включаются в негативные.

24. ОБЩИЕ ВЫВОДЫ • 1. ДЛЯ ДЖЕНЕРИКОВ ПРИ НЕРЕШЕННЫХ ВОПРОСАХ • С качеством выпускаемых лекарственных средств, • С отсутствием доказательной базы по биоэквивалентности для всех • зарегистрированных дженериков, • С соответствием производителей правилам GMP • ПРИНЯТИЕ РЕШЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТЬЮ ПРЕПАРАТОВ, ОСТАЕТСЯ НЕВОЗМОЖНЫМ. • 2. ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТЬ БИОПОДОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ И В БОЛЕЕ ОТДАЛЕННОЙ ПЕРСПЕКТИВЕ РАССМАТРИВАТЬ НЕВОЗМОЖНО.