INHIBIDORES DE TXA 2

1. INHIBIDORES DE TXA2 Br. Braulio Elías Rivero Chan Farmacología 2

2. TXA2 • Uno de los principales productos de la ciclooxigenasa en el metabolismo del ácido araquidónico plaquetario y, actúa sobre receptores específicos TXA2/PGH2. • Desempeña un papel crucial en la iniciación del trombo arterial y en la formación del tapón plaquetario. • Es un poderoso broncoconstrictor y vasoconstrictor arterial y venoso, podría participar en el asma bronquial, en fenómenos espásticos vasculares (infarto coronario, angina inestable, trastornos arteriales oclusivos periféricos y síndrome de Raynaud), así como en el shock endotóxico y en el síndrome del pulmón tóxico, en los que se ha comprobado [TXA2].

4. Proceso de coagulación

5. En la actualidad coexisten diversos intentos de modular farmacológicamente su función. El más antiguo consistió en la búsqueda de inhibidores de la tromboxano-sintetasa (dazoxibén, OKY046). • En estudios preliminares al disminuir la producción de TXA2 formación por las plaquetas de otros derivados como la PGF2a, la PGE2 o la PGD2, y además, el exceso de endoperóxidos cíclicos plaquetarios es captado por las células endoteliales y empleado en la síntesis de PGI2.

6. A pesar de estas interesantes premisas experimentales, los ensayos clínicos con los diferentes inhibidores de la tromboxano-sintetasa han sido desalentadores. • Este fracaso se atribuye a la acumulación de PGH2 que acompaña síntesis de TXA2. Este endoperóxido muestra gran especificidad por el receptor TXA2/PGH2, en algunos casos superior al del propio TXA2 producir un vasoconstricción y agregación plaquetaria que ocultaría los efectos del bloqueo farmacológico de la enzima.

7. La combinación de inhibición de la tromboxano-sintetasa y antagonismo de los receptores evitaría, en teoría, los problemas encontrados cuando se utilizan cada una de estas posibilidades por separado. Se ha obtenido sustancias (picotamida o ridogrel) que combinan ambas propiedades y los resultados clínicos descritos hasta ahora al parecer confirman las suposiciones teóricas.

8. El ridogrel es un potente inhibidor de la TXA2-sintetasa y un débil antagonista de receptores TXA2. Reduce la formación de trombosis experimental, pero se desconoce su valor clínico. La picotamida posee también ambas acciones y quizás otras que también contribuyan a inhibir la agregación plaquetaria.

9. Inhibidores de la síntesis de TXA2

11. Se usa principalmente en la artritis gotosa

14. INDOBUFENO • MECANISMO DE ACCIÓN • El indobufeno actúa sobre la función de las plaquetas bloqueando reversiblemente la ciclooxigenasa de las plaquetas inhibiendo así la biosíntesis del tromboxano A2. • El fármaco ejerce su actividad rápidamente a las pocas horas después de la administración, inhibiendo cerca del 95% de la producción de TXA2 de las plaquetas. Estos efectos permanecen constantes durante la administración de dos dosis administradas diariamente (estado estacionario).

16. Se ha documentado ampliamente la inhibición de la actividad de las plaquetas (agregación, adhesividad, factores 3 y 4 plaquetarios y b-tromboglobulina) en distintas especies animales y en el hombre. • El indobufeno no interfiere con los parámetros de coagulación sanguínea; el incremento en el tiempo de sangrado es moderado y rápidamente reversible al retirar el tratamiento.

17. FARMACOCINÉTICA • Biodisponibilidad= Alta • Abs= Rápida y completa • Admón= V.O. • Niveles plasmáticos pico= Después de aproximadamente 2 horas. • Los alimentos no afectan la biodisponibilidad del fármaco. • V1/2= 8 horas • Vd=15 litros. • UPP=99% del indobufeno • Elim= Princ. por los riñones, 75% como conjugado (acilglucurónido) y una pequeña parte como fármaco sin cambio. • Cinética→lineal a una sola administración de 400 mg. • * En pacientes con insuficiencia renal, se debe reducir la dosis de acuerdo con el grado de la función renal.

18. CONTRAINDICACIONES • No se debe administrar en pacientes con hipersensibilidad al medicamento; tampoco se debe utilizar en presencia de úlcera gastroduodenal, gastritis hemorrágica, daño severo hepático y/o renal ni en pacientes con diátesis he­morrágica. • Existe la posibilidad de sensibilidad cruzada con el ácido acetilsalicílico y otros medicamentos AINES por este motivo, no se debe administrar a pacientes en los que estos medicamentos hayan inducido síntomas asmáticos, rinitis o urticaria. • NO en embarazo ni lactancia.

19. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS • Dispepsia, pirosis, dolor epigástrico y abdominal, estreñimiento, diarrea, distensión abdominal, náuseas y vómito. • En raras ocasiones se han reportado úlcera péptica, gastritis erosiva y/o hemorragia, acompañada algunas veces de hematemesis y/o melena. • Epistaxis, hemoptisis, ligera hemorragia sin complicaciones de la conjuntiva, encía, labios, recto y vejiga urinaria. • Ocasionalmente se han reportado incremento transitorio en transaminasas y BUN y una disminución de la depuración. En ocasiones se han reportado reacciones alérgicas cutáneas, púrpura con trombocitopenia y cefalea.

20. TRIFLUSAL • MECANISMO DE ACCIÓN • Actúa inhibiendo la síntesis de prostanoides, mediante el bloqueo irreversible (por acetilación) de la ciclooxigenasa. Este efecto impide la síntesis fisiológica de factores antiagregantes (prostaciclina o PGI2) y proagregantes (tromboxano A2 o TXA2), si bien la síntesis del factor antiagregante (prostaciclina) es menos afectada y se recupera más rápidamente.

22. FARMACOCINÉTICA • Administración: V.O. 900 mg • Metabolismo= Rápido principalmente como ácido 3-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico (HTB) ACTIVO • CplasmaMAX =11.6 y 92.7 mg/L (triflusal y su metabolito hidroxilado) • V1/2abs=0.44 h • V1/2elim=0.53 h • V1/2abs=2.44 h • V1/2elim=34.29 h Triflusal Metabolitoactivo

23. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES • Contraindicado en: pacientes con alergia a salicilatos o historial de reacciones broncoespásticas (sobre todo en asmáticos). • Rinitis o urticaria consecutiva a la administración de antiinflamatorios inhibidores de la síntesis de prostaglandinas. • Úlcera gastroduodenal, hemorragia gastrointestinal reciente, insuficiencia renal grave, alteraciones hemorrágicas, hemofilia o hipoprotrombinemia. • Uso durante el embarazo está DESACONSEJADO.

24. INTERACCIONES • Efectos aditivos con otros agentes que afecten la hemostasia tales como los anticoagulantes, otros antiagregantesplaquetarios, AINES y trombolíticos. • Grandes dosis de salicilatos (> 6 g/día) pueden producir hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional para el sangrado. • El riesgo de sangrado aumenta cuando el triflusal se utiliza concomitantemente con fármacos que producen una trombocitopenia clínicamente significativa. • Interacciones significativas con fármacos antineoplásicos, globulina antitimocito y cloruro de estroncio-89. • Pueden reducir la eficacia de la terapia fotodinámica como porfímero o verteporfina.

25. EFECTOS ADVERSOS • Las reacciones adversas más características son: • Ocasionalmente: hiperacidez gástrica, gastralgia, flatulencia, alteraciones del gusto, náuseas, diarrea, anorexia. • Raramente: sofocos, cefalea, mareos, prurito, erupciones exantemáticas, hemorragia gastrointestinal.

26. resumen • El TXA2 es uno de los principales productos de la ciclooxigenasa en el metabolismo del ácido araquidónico plaquetario y, actuando sobre receptores específicos TXA2/PGH2. Desempeña un papel crucial en la iniciación del trombo arterial y en la formación del tapón plaquetario. • Entre los antiagregantes plaquetarios más usados están los inhibidores de la COX (inhiben la producción de TXA2): AAS, Indobufeno, Triflusal, Sulfinpirazona. Estos fármacos al inhibir la producción de TXA2,y sobre todo de PGG2 impiden la formación de PGF2a,PGE2 y PGD2; que contribuye al efecto antiagregante plaquetario y cardioprotector. • Indobufeno: M. A. Inhibe reversiblemente la COX, A: V.O.; D: Vd= 15 L, Biodisp: Alta UPP=99%; M: V1/2= 8 hr.; E: Riñones (75% como conjugado (acilglucurónido) y una pequeña parte como fármaco s/cambio). • Triflusal: M. A. Inhibe irreversiblemente la COX, A: V.O.; D: CMAX =11.6 y 92.7 mg/L (triflusal y HTB) M: Rápido a HTB (activo) V1/2abs=0.44 h y V1/2elim=0.53 h (triflusal); V1/2abs=2.44 h y V1/2elim=34.29 h (HTB); E: Riñones (75% como conjugado (acilglucurónido) y una pequeña parte como fármaco s/cambio).

28. BIBLIOGRAFÍA • Goodman, A.; Hardman, J. G.; Limbird, L. E., Goodman & Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica, 11ª. Edición, Ed. McGraw Hill, México, 2003. • Flórez, J.; Armijo, J. A.; Mediavilla, A., Farmacología Humana, 3ª. Edición, Ed. Masson, España, 1998. • Giugliano RP, Cannon CP. Tratamiento antiplaquetario. En: Animan EM, editor. Terapéutica cardiovascular. Complemento del Braunwald’sHeartDisease, 2ª ed. Barcelona: J & C Ediciones Médicas, 2003;601-54. • http://www.libreriamedica8a.com/productos/101.htm (Consultado en Abril 2009). • http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/t059.htm (Consultado en Abril 2009). • http://tratado.uninet.edu/c060504.html (Consultado en Abril 2009). • Matias-Guiu J, Ferro JM, Alvarez_Sabin J, Torres F, Jimenez MD, Lago A, Melo T, CollectiveName: TACIP InvestigatorsCollectiveName. Comparison of triflusal and aspirinforprevention of vascular events in patientsafter cerebral infarction: the TACIP Study: a randomized, double-blind, multicenter trial. Stroke 2003 Apr 34:4 840-8 • McNeely W, Goa KL. Triflusal.Drugs 1998 Jun 55:6 823-33