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滤泡淋巴瘤治疗策略更新

滤泡淋巴瘤治疗策略更新 Daryl Tan Raffles Cancer Center Visiting Consultant Singapore General Hospital Adjunct Assistant Professor, Duke-NUS Graduate Medical School. 滤泡淋巴瘤 (FL) 的临床问题（ 21 世纪初）. FL 患者的生存得到改善了吗？ 最佳一线治疗是什么？ 最佳缓解后强化治疗方案是什么？ 怎样应用现有的预后因素？ FL 组织学转化仍然是严重的预后不良事件吗？ BTG 2010 S’pore.

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滤泡淋巴瘤治疗策略更新

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Presentation Transcript

  1. 滤泡淋巴瘤治疗策略更新 Daryl TanRaffles Cancer CenterVisiting Consultant Singapore General HospitalAdjunct Assistant Professor,Duke-NUS Graduate Medical School

  2. 滤泡淋巴瘤(FL)的临床问题（21世纪初） • FL患者的生存得到改善了吗？ • 最佳一线治疗是什么？ • 最佳缓解后强化治疗方案是什么？ • 怎样应用现有的预后因素？ • FL组织学转化仍然是严重的预后不良事件吗？ • BTG 2010 S’pore

  3. FL的临床问题(21世纪10年代) -BTG 2013 • 在利妥昔单抗的时代，观察等待仍有意义吗？ • 最佳的一线治疗是什么？ • R联合哪种化疗呢？ • 最佳的后续治疗是什么？ • 利妥昔单抗维持治疗的意义是什么？

  4. FL的临床问题(21世纪10年代) -BTG 2013 • 在利妥昔单抗的时代，观察等待仍有意义吗？ • 最佳的一线治疗是什么？ • R联合哪种化疗呢？ • 最佳的后续治疗是什么？ • 利妥昔单抗维持治疗的意义是什么？

  5. FL治疗中的观察与等待 Horning S, SA Rosenberg. NEJM 1984;311:1471-76

  6. 斯坦福治疗的1333例FL患者的总体生存根据诊断至治疗的时间分组斯坦福治疗的1333例FL患者的总体生存根据诊断至治疗的时间分组 P<0.001 Tan D, Horning S, et al JCO 2013 (in-press)

  7. 预后良好患者观察等待组和治疗组的无治疗失败率预后良好患者观察等待组和治疗组的无治疗失败率 Solal-Ce´ligny, et al. Watchful Waiting in Low–Tumor Burden Follicular Lymphoma in the Rituximab Era: Results of an F2-Study Database. JCO 2012;30:3848

  8. 英国肿瘤研究项目：无症状的FL患者利妥昔单抗 vs 观察等待

  9. 无症状FL患者利妥昔单抗vs观察等待：初步观察的PFS无症状FL患者利妥昔单抗vs观察等待：初步观察的PFS

  10. 至新治疗开始的时间 Ardeshna KM et al. ASH 2010 Abstract 6

  11. FL的临床问题(21世纪10年代) -BTG 2013 • 在利妥昔单抗的时代，观察等待仍有意义吗？ • 最佳的一线治疗是什么？ • R联合哪种化疗呢？ • 最佳的后续治疗是什么？ • 利妥昔单抗维持治疗的意义是什么？

  12. 作为进展期滤泡淋巴瘤一线治疗的R-CVPvsR-CHOPvsR-FM:意大利淋巴瘤基金会支持的FOLL05临床试验的最终结果作为进展期滤泡淋巴瘤一线治疗的R-CVPvsR-CHOPvsR-FM:意大利淋巴瘤基金会支持的FOLL05临床试验的最终结果 Federico M, et al. ASCO 2012: Abstract 8006

  13. 至治疗失败的时间 (R-CHOP vs R-CVP vs R-FM) Federico M, et al. ASCO 2012: Abstract 8006

  14. 不良事件(≥3级) (R-CHOP vs R-CVP vs R-FM) Federico M, et al. ASCO 2012: Abstract 8006

  15. 苯达莫斯汀－利妥昔单抗 (B-R) vs CHOP-R StiL NHL 1-2003 苯达莫斯汀-利妥昔单抗 - 苯达莫斯汀 90 mg/m2 day 1+2 - 利妥昔单抗 375 mg/m2 day 1 滤泡 Waldenström’s 边缘区 小淋巴细胞 套细胞（老年） 随机 • CHOP-利妥昔单抗 • - 环磷酰胺 750 mg/m2 day 1 • - 柔红霉素 50 mg/m2 day 1 • - 长春地辛1.4 mg/m2 day 1 • 强的松 100 mg days 1-5 • 利妥昔单抗 375 mg/m2 day 1 Lancet 2012, accepted for publication; J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3) Courtesy of Mathias Rummel

  16. 疾病种类 随机了549例患者。514例可用于疗效、毒性评价。 B-R CHOP-R 年龄 (中位) 总计 n 261 253 64 滤泡 54% 139 140 60 套细胞 18 % 45 48 70 边缘区 13 % 37 30 66 Waldenströms 8 % 22 19 64 小淋巴细胞淋巴瘤 4 % 10 11 68 不能分类 2 % 7 5 69 Lancet 2012, accepted for publication; J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3)

  17. 患者特点 B-R CHOP-R (n=261) (n=253 P value 年龄 (中位) 64 yrs 63 yrs > 70岁 23 % 23 % IV期 77 % 77 % 骨髓 68 % 67 % B症状 38 % 29 % = 0.0322 LDH > 240 U/l 38 % 34 % 大包块 27 % 29 % IPI > 2 37 % 34 % FLIPI 0-1 12 % 19 % FLIPI 2 42 % 33 % FLIPI > 3 46 % 48 % n = 279 Courtesy of Mathias Rummel

  18. 血液学最低检测结果的 CTC不良事件分级 发生占总体患者的比例 (%) 治疗组 2级 3级 4级 3-4级 白细胞 CHOP-R 39 (15) 110 (44) 71 (28) 181 (72) (109/L) B-R 80 (30) 85 (32) 13 (5) 98 (37) 中性粒细胞 CHOP-R 19 (8) 70 (28) 103 (41) 173 (69) (109/L) B-R 61 (23) 53 (20) 24 (9) 77 (29) 淋巴细胞 CHOP-R 72 (29) 87 (35) 19 (8) 106 (43) (109/L) B-R 38 (14) 122 (46) 74 (28) 196 (74) 血红蛋白 CHOP-R 84 (33) 10 (4) 2 (<1) 12 (5) (g/L) B-R 44 (16) 6 (2) 2 (<1) 8 (3) 血小板 CHOP-R 20 (8) 11 (4) 5 (2) 16 (6) (109/L) B-R 19 (7) 15 (6) 2 (<1) 13 (5) Courtesy of Mathias Rummel

  19. 毒性(所有CTC分级) B-R (n=261) CHOP-R (n=253) (患者数量) (患者数量)P value 脱发 - +++ < 0.0001 感觉异常 18 73 < 0.0001 口腔溃疡 16 47 < 0.0001 皮肤（红斑） 42 23 = 0.0122 过敏反应（皮肤） 40 15 = 0.0003 感染性并发症 96 127 = 0.0025 - 败血症 1 8 = 0.0190 Courtesy of Mathias Rummel

  20. B-R vs CHOP-R - 二次肿瘤 • B-R (n=260) CHOP-R (n=253) • 二次肿瘤 20 23 • - 前列腺 3 6 • - 结肠/胃 4 3 • - 肺 2 2 • - 肾/ 泌尿系 2 2 • 胰腺 - 1 • 乳腺 - 2 • - 其它肿瘤 7 9- T细胞淋巴瘤 1 - • - MDS 1 - • - AML - 1 患者可以报告1处以上的新发肿瘤 Courtesy of Mathias Rummel

  21. 结果 反应率 B-R CHOP-R(n=261) (n=253) P值 ORR 92,7 % 91,3 % CR 39,8 % 30,0 % = 0.021 SD 2,7 % 3,6 % PD 3,5 % 2,8 % Lancet 2012 in press; J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3)

  22. 中位时间(月) B-R 未达到 CHOP-R 40.9 PFS: 滤泡 (n=279) 随访45个月 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 危险度, 0.61 (95% CI 0.42 - 0.87) p = 0.0072 0.1 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 月 Courtesy of Mathias Rummel

  23. 中位时间(月) B-R 未达到 CHOP-R 46.6 PFS: 滤泡, FLIPI 低 (0-2) (n=152; 54.5%) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 危险度, 0.56 (95% CI 0.31 - 0.98) p = 0.0428 0.1 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 月 Courtesy of Mathias Rummel

  24. 中位时间 (月) B-R 53.4 CHOP-R 34.9 PFS: 滤泡, FLIPI 高 (3-5) (n=127; 45.5%) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 危险度, 0.63 (95% CI 0.38 - 1.04) p = 0.0679 0.1 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 月 Courtesy of Mathias Rummel

  25. 中位时间(月) B-R 73.0 CHOP-R 34.6 PFS: LDH 正常 ( < 240 U/l ) ( n = 330 ) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 危险度, 0.48 (95% CI 0.34 - 0.67) p < 0.0001 0.1 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 月 Courtesy of Mathias Rummel

  26. 中位时间 (月) B-R 40.0 CHOP-R 30.9 PFS: LDH 升高 ( > 240 U/L ) ( n = 184 ) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 危险度, 0.74 (95% CI 0.49 - 1.08) p = 0.1182 0.1 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 月 Courtesy of Mathias Rummel

  27. 中位时间 (月) B-R 53.6 CHOP-R 31.5 年龄: 61岁及以上 ( n = 315 ) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 危险度, 0.62 (95% CI 0.45 - 0.84) p = 0.0022 0.1 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 月 Courtesy of Mathias Rummel

  28. 中位时间 (月) B-R 71.6 CHOP-R 30.9 年龄: 60岁及以下 ( n = 199 ) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 危险度, 0.52 (95% CI 0.33 - 0.79) p = 0.0022 0.1 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 月 Courtesy of Mathias Rummel

  29. 总体生存 1.0 0.9 0.8 B-R 0.7 0.6 CHOP-R 0.5 0.4 2 年 3年 4年 5年 6年 7年 89.7% 85.6% 82.3% 80.1% 80.1% 75.9% 89.5% 86.7% 84.2% 77.8% 75.5% 59.5% 0.3 0.2 0.1 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 月 Courtesy of Mathias Rummel

  30. 苯达莫斯汀－利妥昔单抗+利妥昔单抗维持治疗2vs4年苯达莫斯汀－利妥昔单抗+利妥昔单抗维持治疗2vs4年 StiL NHL 7-2008 - 维持治疗 滤泡淋巴瘤, 一线 观察 n = 591 随机 苯达莫斯汀－利妥昔单抗 +利妥昔单抗维持2年 利妥昔单抗维持2年

  31. FL的临床问题(21世纪10年代) -BTG 2013 • 在利妥昔单抗的时代，观察等待仍有意义吗？ • 最佳的一线治疗是什么？ • R联合哪种化疗呢？ • 。。。我们真的需要把化疗放在最前面吗？ • 最佳的后续治疗是什么？ • 利妥昔单抗维持治疗的意义是什么？

  32. B细胞淋巴瘤的新治疗策略：B细胞受体信号通路为靶向B细胞淋巴瘤的新治疗策略：B细胞受体信号通路为靶向

  33. B细胞淋巴瘤表达抗原可以作为治疗靶

  34. 来那度胺：在淋巴瘤中的作用机制

  35. 滤泡淋巴瘤中的死亡之吻 Ramsay, et al. Blood 2010 Laurent, et al. Blood 2011

  36. 来那度胺和利妥昔单抗治疗初治惰性淋巴瘤：II期临床试验的最后结果来那度胺和利妥昔单抗治疗初治惰性淋巴瘤：II期临床试验的最后结果 Nathan Fowler, Sattva Neelapu, Frederick Hagemeister, Peter McLaughlin, Larry W Kwak, Jorge Romaguera, Michele Fanale, Luis Fayad, Robert Orlowski, Michael Wang, Francesco Turturro, Yasuhiro Oki, Linda Lacerte, Felipe Samaniego Department of Lymphoma/Myeloma MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas Courtesy of Nathan Fowler

  37. 理论基础 • 新诊断的惰性NHL的最佳治疗尚未确定。 • 复发的惰性淋巴瘤中来那度胺具有单药活性1。 • 在临床前模型中来那度胺增强利妥昔单抗诱导凋亡2。 • 利妥昔单抗联合来那度胺在复发NHL和CLL具有治疗活性3,4。 1. Witzig T. et al. JCO. 2009; 32. 5404-5409 2. Zhang L. et al. Am J. Hematol 2009; 84. 553-559. 3. Wang M, et al. ASCO 25(18S):8030, 2007. 4. Ferrajoli A, et al. Blood. 2009;114:89, abst 206.

  38. 试验设计 7 8 9 10 11 12 来那度胺20mg 第1-21天，第1-6周期* Months 1 2 3 4 5 6 来那度胺20mg第1-21天，第7-12周期* 利妥昔单抗375mg/M2第1天，第1-6周期 利妥昔单抗375mg/M2第1天，第7-12周期 R R R= 重新分期 R R *SLL患者：从第1周期开始来那度胺剂量逐步上升(10mg, 15mg, 20mg) 如果临床获益，可以给予12个周期 • II期，单中心 • 入组计划 • N= 50 滤泡淋巴瘤(I/II级) • N=30 小淋巴细胞淋巴瘤 • N=30 边缘区淋巴瘤 • 组间独立地进行疗效和毒性分析

  39. 基线状态患者的人口学资料和疾病特点 • GELF 标准1: • 3个淋巴结> 3 cm 或1个肿块> 7cm • 疾病的系统性/局部症状 • 重要器官受压迫/存在受压风险 • 骨髓侵犯造成血细胞减少 • 脾大 > 16cm Courtesy of Nathan Fowler 1. Brice P, et al. JCO 1997: 15:1110–1117.

  40. 反应率 • *7例患者不能评价 • 5 例由于第1周期的不良事件 • 1 例由于违背方案 • 1 例由于撤回知情同意 Courtesy of Nathan Fowler

  41. 滤泡淋巴瘤治疗反应:肿瘤负荷，分子学反应 • 检测骨髓和外周血主要或次要断裂点 1. Brice P, et al. JCO 1997: 15:1110–1117.

  42. 无进展生存 全体可评价的患者 N=103 36个月PFS*:78% *预计的 3年 PFS Courtesy of Nathan Fowler

  43. PET评价的治疗反应：滤泡淋巴瘤 *包括1例患者PET阳性病变 活检提示非淋巴瘤 • 46例FL患者中45例在治疗前/后进行了PET影像学检查 • 扫描结果根据IHP1推荐进行视觉评价记为+/-。 • 如遇不明确或不能确定的情况，将由两位核医学医生独立观察后达成一致的解释。 Courtesy of Nathan Fowler 1. Juweid, M. et al. JCO. 2007. 25(5): 571-578.

  44. ≥3级血液学毒性 • 5例患者出现3级中性粒细胞减少并发热

  45. 全部非血液学不良事件(发生率>10%) • 在48%的患者观察到皮疹，一般为轻度，可以自限。

  46. ≥ 3级非血液学不良事件(>1例) • 报告了5例二次肿瘤 • 75 岁: 膀胱癌复发 • 53 岁: 局部黑色素瘤 • 53 岁: DICS0级乳腺癌 • 81 岁: 多发性骨髓瘤 • 75 岁: 局部前列腺癌复发

  47. 治疗后选择性的基因分化调控 FL1 FL2 FL3 FL6 FL7 FL4 FL5 • T和NK细胞活性相关基因上调 • 单核/巨噬细胞的吞噬活性相关基因上调 • 介导B细胞增殖的基因下调 • 流式细胞学检测的T细胞改变 • ↑ CD8+全体记忆细胞 • ↑ CD4+中央记忆细胞 • ↓ CD4+处女细胞 • ↓ 终末分化的T细胞 BATF CD160 CTLA4 CD1B CD209 CCR2 CD163 ICOS LAG3 CD2 CXCR3 CXCR5 IL1B TNFSF13B Rawal S, Fowler N, Davis RE, Neelapu S, et al. ASH 2012 Abst#: 2766.

  48. RELEVANCE研究设计 (利妥昔单抗联合来那度胺vs化疗) R+来那度胺 R+来那度胺维持 一线FL N=1000 随机 R+ 化疗 R维持 • R+化疗: • 研究者选择R-CHOP, R-CVP, BR • 来那度胺 20mg 共6个周期，如果获得CR以10mg 维持 • LYSA (PI: Morschhauser) + 北美(PI: Fowler) Courtesy of Nathan Fowler

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