转化医学的伦理思考

1. 转化医学的伦理思考 胡庆澧 上海交通大学医学院附属瑞金医院终生教授； 上海医药临床研究中心，独立伦理委员会主任； 卫生部医学伦理专家委员会委员； 联合国教科文组织，国际生命伦理委员会委员； 原世界卫生组织副总干事

4. 转化医学 • 1992《Science》： “B to B”，“实验室到临床”; • 1996《Lancet》：“B to B to B” 是一双向通道； • 转化医学的概念实际早已有，但那是一条漫长的崎岖之路，发展一个新药常常需要10年或更长；在美国开发一个新药要耗资10亿美金， 由Ⅰ、Ⅱ期临床，到Ⅲ期临床大约需要七年。 • 现在提出转化医学是希望找到一条快捷、有效而顺畅之路。

5. 转化医学 • 因此“转化医学” 常用来强调如何可以加速把实验室的研究通过药物开发，临床研究，生产新药促进健康；同时也希望把临床的需求，快速的返回实验室。 • 转化医学有时也指“分子医学”、“个性化医学”，研究“疾病和病理在分子水平，例如在DNA、RNA、蛋白质等代谢分子的机理。希望通过这些研究可以通向获得个性化的医疗保健产品，减少药物的副反应，更好的来识别个体在疾病中的的危险因子，并且可以改善对疾病的预防。这也可以让我们减少用那些无效的药物，和造成有毒副反应的药物，消除我们医疗保健体系中的浪费。 • 因此转化医学是把人类基因组学通向 4 P 医学即： Predictive Medicine(预测）, Preventive Medicine （预防），Personal Medicine （个性） and Participatory Medicine （参与）。

6. Citation from: Jamal A. Ibada Translational Medicine

7. Citation from: Jamal A. Ibada Translational Medicine

8. 转化医学应遵循的伦理规范 • 正因为转化医学涉及到实验室的基础研究、涉及到对实验动物的保护，涉及到人的临床医学研究及对受试者的保护，涉及到公共卫生研究中对社会、公众等环境信息的应用，涉及个人、家族和民族的遗传信息和隐私保护，有关研究也会涉及到小儿、孕妇、老人、精神病患者等弱势群体的参与和对他（她）们的保护；

9. 转化医学应遵循的伦理规范 • 生物样本库，能对这一领域的研究提供大量有用的样本资源和相关信息，因此转化医学的伦理问题也会涉及到样本库在收集、贮存、处理、分配、利用生物样本及其与样本提供者相关信息的伦理问题（祥后）。 • 因此转化医学应遵循生命伦理学中广泛的伦理准则和规范。

10. 中国相关伦理规范的发展 • 人类遗传资源管理暂行办法(科技部/卫生部1998) 即将改为人类遗传资源管理条例 （草案在审中）。 • 人类精子库基本标准和技术规范(卫生部, 2001通过-2003修订) • 人类辅助生殖技术规范(卫生部, 2001通过-2003修订) • 人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则 (卫生部， 2001通过- 2003修订) • 药物临床试验质量管理规范（GCP）（国家食品药品监督管理局 1999通过-2003修订）

11. 中国相关伦理规范的发展 • 人胚胎干细胞研究伦理指导原则 (科技部/卫生部, 2003年12月公布) • 人体器官移植技术临床应用管理暂行规定 ( 2006 年7月1日执行 卫生部 ) • 人类器官移植条例 (2007年 5月1日执行, 国务院 ) • 医疗技术临床应用管理办法 (卫生部2009 年3月公布 ） • 药物临床试验伦理审查工作指导原测（2010年 11月8日国家药监局） • 卫生部目前正在起草：干细胞临床研究指导原则（试行）干细胞临床基地管理办法、干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则及医疗技术临床研究管理办法。

12. 参照有关国际伦理准则 • 纽伦堡公约The Nuremberg Code(1947) • 赫尔辛基宣言Declaration of Helsinki(WMA 1964 -2008) • 贝尔蒙报告The Belmont Report ：保护研究中人类受试者的原则和准则 (美国卫生、教育与福利部 1979) • 涉及人的生物医学研究国际伦理准则International Ethic Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects(WHO/CIOMS 1982-2002) • 欧盟、日本、美国国际协调会议—临床试验管理规范 (ICH-GCP International Conference on Harmonization 1996-2002)

13. 参照有关国际伦理准则 • 世界人类基因组与人权宣言Universal Declaration on the Human Genome and Human Rights(UNESCO 1997) • 基因组学与世界卫生Genomics and World Health（WHO 2002） • 组织和器官移植的伦理、获取和安全等全球关注的问题Ethics, access and safetyin tissue and organ transplantation:Issues of global concern(WHO 2003) • 关于人类基因组资料国际宣言International Declaration on Human Genetic Data (UNESCO 2003); • 全球生命伦理与人权宣言Universal Declaration on Bioethics and Human Right (UNESCO Dec. 2005)

14. 干细胞研究与临床应用 ──转化医学伦理问题的 • 一个实例

15. 1. 干细胞 • 干细胞是有自我更新、多向分化和不断扩充潜能的细胞； • 科学家根据干细胞这一特点，积极探索干细胞的控制和调节因子，希望能利用干细胞分化成的神经细胞、心肌细胞、血液细胞、骨骼细胞等作为细胞移植或再生医学的来源，作为一种对人类疾病治疗的新途径，所以是一种充满希望的探索，引起科学家和广大公众的热切期待和关注。

16. 2.干细胞的来源 1. 胚胎干细胞 ( ES cells )： 来自早期的胚胎（如IVF剩余的） 通过体细胞和转移创建的（SCNT） 2. 成体干细胞（Adult Stem Cell): 来自脐带、脐带血、脂肪… 的间充质干细胞 . 来自骨髓、皮肤 、神经组织…. 精原细胞干细胞（ ES-like cells derived from spermatogonia） 由流产胎儿的原始滤泡在体外生长成熟成配子； 胚胎的生殖细胞（Embryonic Germ’ cells: EG cells） 羊水中获得的干细胞 体细胞诱导产生的多能干细胞* （ iPS cells or piPS） 3. 其他（新）技术….如今后可能用人工合成DNA？ （the synthetic DNA?) *[可以是病人特异的 Can be patient-specific]

17. 长期应用

18. “治疗性克隆”的概念 iPSC

19. 成体干细胞研究和临床应用中出现的问题 干细胞与再生医学－ 但是注入的是干细胞吗？

20. 组织移植 VS 细胞培养

21. NATURE |Vol 457|19 February 2009 Tumors spark stem-cell review干细胞治疗导致肿瘤的回顾 • 20 MARCH 2009 VOL 323 SCIENCE 1564 www.sciencemag.org登载了监督和规范海外干细胞诊所的文章； • NATURE |Vol 459|14 May 2009登载了自然杂志社驻东京记者对邱仁宗和胡庆澧采访的文章，评论了我国卫生部在2009年3月2日颁布的《医疗技术临床应用管理办法》说明我国正在开始加强对干细胞治疗的监管力度；

22. 从事未经证明的干细胞治疗的中心 Jane Qiu Vol 27 No. 9 Sep. 2009 Nature Biotechnology

23. 干细胞治疗：商业催生的“早产儿” 2011年8月24日中国科学时报刊登的一篇文章及漫画。

24. 卫生部：干细胞研究和应用的通知 卫生部在2012年1月6日发出了“关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知”； 中国科学报于2012年2月14日刊载了卫生部整顿干细胞治疗乱局的长篇报道，文章指出“全世界的患者正在涌向中国，中国的干细胞产业乱象丛生，…..进过调查卫生部目前采取实质性行动，整顿干细胞临床试验被滥用的现象。干细胞临床市场将进入全面整顿期…..” 2012年四月卫生部、药监局已成立了干细胞临床研究和应用规范整顿工作领导小组，办公室、专家委员会并开始制定各项管理规划。

25. 建立干细胞研究领导小组办公室与专家委员会 • 2013年由卫生与计划生育委员会/国家食品药品监督管理总局/干细胞临床研究与应用规范整顿工作专家委员会建立干细胞研究领导小组办公室与专家委员会。

26. 干细胞研究管理办法与规范草案 • 4份文件已经形成草案 • 1. 干细胞临床试验研究管理办法 • 2. 干细胞临床试验研究基地管理办法 • 3. 干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则 • 4. 干细胞临床试验研究管理办法实施细则

27. 支持科学与规范的研究 干细胞研究的三个阶段要严格区分 临床前研究------基础研究环境要宽松； 临床试验研究（即人体实验）-------要规范； 临床应用------要严格准入； 大多数干细胞研究仍然处于临床前和临床研究

28. 聚焦在临床研究 • 以产品注册为目的的干细胞研究按CFDA 细胞产品专项管理 • 个别病人用干细胞作试验性治疗按卫计委2009年《医疗技术临床应用管理办法》 • 管理办法没有去刻意区分干细胞的来源. • 科学审查和伦理审查应针对干细胞来源作充分评估：权衡利益与风险,安全与效率.

29. 干细胞研究和临床研究对人类的健康和疾病的防控有重要意义；干细胞的伦理问题贯穿在基础研究（临床前研究）、临床研究和临床应用（临床实践）的全过程；是当前转化医学，再生医学的一个最佳实例；干细胞研究和临床研究对人类的健康和疾病的防控有重要意义；干细胞的伦理问题贯穿在基础研究（临床前研究）、临床研究和临床应用（临床实践）的全过程；是当前转化医学，再生医学的一个最佳实例；

31. 转化医学与生物样本库 • 世界的疾病谱在改变 • 据世界卫生组织估计三种慢性病（心血管病、脑中风和糖尿病）将造成 80% 的死亡和 70% 的残疾， 从2005年到2015年，造成的经济损失将达5580亿美金。 • 有关基因和环境对疾病的关系将成为重要的研究课题。 • 转化医学的发展有赖于高质量的生物样本。 《时代杂志》 把样本库作为 当今改变世界的 10项重要举措之一 31

32. 生物样本库 • 随着后基因时代的到来，转化医学的兴起，运用新的手段来加速开发预测、预防、诊断、及个性化的治疗方法，研发更为有效的、更有针对性、毒副作用更少的药物，需要组织大规模生物样本库：有高质量的DNA、RNA、血液、组织样本，有相应的临床、个人及家属的新信息资料，以及相应的社会与环境资料； • 我国有13亿7千万人口, 占世界人口总数的22%，有56个民族, 有着丰富的遗传信息资源。

33. 图解分子靶点和导向,这将形成未来全球医院药物和诊断的基础。图解分子靶点和导向,这将形成未来全球医院药物和诊断的基础。

34. 生物样本库工作流程,大规模生物样本库使用的是质谱平台进行蛋白质测序使用。生物样本库工作流程,大规模生物样本库使用的是质谱平台进行蛋白质测序使用。

35. 中国有56个民族和丰富的自然资源 中国拥有丰富的人类遗传资源和自然物质资源

36. 中国的生物样本库起步落在别国的后面 但是这也给我们提供了一个向先进国家学习的机会！

37. 中国拥有庞大的人口和疾病样本数量,但是样本库的建设起步比较晚, 中国建立的第一个样本库是北京大学在1996年建立的癌症临床研究所,其次是中山大学的肿瘤样本库和华南肿瘤学国家重点实验室（2001年12月）,天津医科大学癌症组织样本库和美国国家癌症研究基金会（2004年）; • 我们的样本库处于初始阶段： • 分布分散 • 缺乏专业管理和标准操作程序 • 缺乏专门的法律和伦理规范 • 缺乏合理共享机制

38. 生物样本库相关的伦理/法律/社会问题

39. 其他国家关于生物样本库的法律文件 • 冰岛: No. 139/1998, “the Health Sector Database Act” and May 2000“Icelandic Biobank Act”; • 瑞典Ministry of Health and Social Affairs 2002: "A new Biobank Act”; • 德国和澳大利亚have developed Legal document on Genetic Technology • 欧盟：Directive 95/46/EC – “The Data Protection Directive”; • 美国： (1890-) “ Privacy Law”

40. 访问英国生物样本库 2012.07

41. 英国样本库的理念 遗传 生物样本 环境 生活方式 生活信息 电子病历

42. 需要大量的研究资料: CHD versus SBP for 5K Vs 50K Vs 500K people in the Prospective Studies Collaboration (PSC) 5000 people 50,000 people 500,000 people Age at risk: 256 256 256 80-89 Age at risk: 80-89 128 128 128 70-79 70-79 64 Age at risk: 64 64 60-69 80-89 60-69 32 32 32 50-59 70-79 50-59 60-69 16 16 16 40-49 8 8 8 40-49 50-59 4 40-49 4 4 2 2 2 1 1 1 120 140 160 180 120 140 160 180 120 140 160 180 Usual SBP (mmHg) Usual SBP (mmHg) Usual SBP (mmHg)

43. 可借鉴的国际规范 • WHO: common minimum technical standards and protocol for biological resource centers dedicated to cancer research • UNESCO ： declaration on genetic data(2003) • OECD: guidelines for Human Biobanks and Genetic Research Databases • NCI: Best practice for biospecimen resources • ABN(Australian biospecimen network): Biospecimen protocols, 2007 • Germany: Opinion 2010 • France : Opinion n077 • ISBER (International Society for Biological and Environmental Repositories): 2012 Best Practices for Repositories … … 可协调吗？

44. 中国关于生物样本库的规范 • 科技部/卫生部: 人类遗传资源管理暂行办法，1998 • 卫生部《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》,2007 我们正在审核和修订以上规范，相信一定会更全面，覆盖更多的法律/伦理/社会问题……

45. 迫切需要完善法律和伦理规范 • 在上海，除了一些研究机构 (如血液研究中心、内分泌学研究中心、代谢病研究中心、癌症研究中心…等) 在知情同意书中有明确说明收集样本和数据的研究目的,大多数医院的样本库用来进行诊断和治疗,他们没有明确的指出样本和数据未来的用途,这是一个比较复杂的 伦理困境 • 鉴于收集样本的标准操作规程的缺乏，伦理管理指南的缺失，因此在网络平台和多中心研究中，样本及数据共享比较困难。

46. 上海重大疾病临床生物样本库伦理管理指南 • 上海医药临床研究中心作为上海重大疾病临床生物样本库第三方管理规范研究单位，其独立伦理委员会起草了“上海重大疾病临床生物样本库伦理管理指南”（即将收录在《医学与哲学》杂志上。） • 这份指南涵盖了生物样本的采集、处理、保存、及相关数据的使用等相关的伦理问题。 • 这份文件经上海生物样本库网络平台的参与单位/机构的多次讨论，同时提交政府相关权威部门审查获得认可。

47. 生物医学发展带来的挑战 • 中国政府应该抓住机会完善样本库相关 的规范，特别是这样一系列问题： • 伦理审查; • 知情同意; • 隐私和保密; • 基因歧视； • 知识产权和利益共享……. 等等.

48. 促进国际合作 • 生物医学的研究促进了转化医学的快速发展; 生物样本及数据的共享将在国际交流与合作发挥越来越重要的作用; • 中国自1999年已经加入了人类基因组研究计划,然而国际上相关的伦理/法律/社会问题的研究仍然是独立的、狭隘的、不协调的,仅由个人或小团队来进行研究，聚焦于一些特定的问题。 • 基于互惠原则,保护知识产权和保护国家的自然资源原则,我们应积极参与国际研究项目; • 我们应该加强与相关国际组织的合作, 在样本库技术和质量控制等方面共同努力迎接挑战,在样本及数据共享和相关伦理法律和社会问题的研究方面相互支持。

49. P3G and ELSI 2.0 • 自2007年，公共人口基因组计划（Public Population Project in Genomicsand Society，P3G） 已经在为基因组的研究积极推进数据的共享和政策的协作。上海医药临床研究中心（SCRC）受邀参加2013年9月3-4日在加拿大蒙特利尔由P3G/CGP/ELSI 2.0合作举办的研讨会。 • 是时候该协调国际交流中基因组学和样本库项目相关的伦理/法律/社会问题，以此促进未来基因组科学与医学的发展，进而推动流行病学和社会学的研究，为人类的健康作出贡献。