1 / 28

Ateroskleróza

Ateroskleróza . Jana Novotná. Základní kroky v patogenezi aterosklerózy. Ateroskleróza - dříve považována za degenerativní chorobu s kumulací cholesterolu v intimě tepen a s progresivními rysy, jako zmnožením vaziva v místě plátů.

kadeem
Télécharger la présentation

Ateroskleróza

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Ateroskleróza Jana Novotná

  2. Základní kroky v patogenezi aterosklerózy • Ateroskleróza - dříve považována za degenerativní chorobu s kumulací cholesterolu v intimě tepen a s progresivními rysy, jako zmnožením vaziva v místě plátů. • Dnes je považována za zvláštní typ zánětu, tedy arteritidy, nejasné etiologie. • V jejím průběhu se uplatňují faktory známé při nespecifickém zánětu.

  3. Základní kroky v patogenezi aterosklerózy • Choroba kardiovaskulárního systémupostihuje cévní stěny. • Vede ke zúžení artérií nebo kompletní blokádě. • Poškození endotelu, způsobené neznámým etiologickými faktorem. Podezřívány jsou některé mikroby, zvláště Chlamydia pneumonie, herpetické viry jako cytomegalovirus, homocystein, kouření cigaret aj. • Dochází k remodelaci cévní stěny.

  4. Základní kroky v patogenezi aterosklerózy • Intenzivní vzájemná komunikcemezi endoteliálními buňkami (EC), hladkými svalovými buňkami (VSMC), plasmatickými zánětlivými buňkami, lymphocyty (včetně souboru chemokinů, cytokinů, růstových faktorů). • Přitahování buněk do místa aterosklerotické léze. • Migrace, proliferace, apoptóza buněk, nadbytek produkce extracelární matrix.

  5. Cévní stěna • Nepoškozený arteriální endotel odpuzuje buňkya inhibujesrážení krve. • Lumen zdravé arteriální stěny je lemován konfluentní vrstvouendoteliálních buněk.

  6. Cévní stěna • Cévní stěna má tři vrstvy: • Intima (subendoteliální vrstva) • Media (střední vrstva) s hladkými svalovými buňkami (VSMC) • Adventicia (vnější vrstva) s pojivovou tkání a nervy.

  7. Cévní stěna • Endotel kontroluje důležité funkce: 1. schopnost cévy se roztáhnout (vasodilatce) 2. schopnost cévy se stáhnout (vasokonstrikce) • Endotel regulujetok krve ve tkáních a orgánech.

  8. Cévní stěna • Endotel uvolňuje řadulátek, kterékontrolují vasomotorický tonus: • prostacykliny • hyperpolarizující faktor • endotelin • NO • Cvičení jedůležitým mechanickýmpodnětemzprostředkovanýstřižným napětím (shear stress), pro zvýšení toku krve. • Střižné napětí – tlak napříč cévní stěnou. V prekapilární oblasti se tak vodivost cévzvyšuje v závislosti na metabolických požadavcích.

  9. Cévní stěna • V případě intaktního endothelu je podnětem pro vasodilataci: • mechanická stimulacezvýšenýmprůtokem krve • katecholaminy, bradykinin, serotonin uvolněný destičkami stimulují specifické receptory. • V případě endoteliální disfunkce: • přímý vasokonstrikční podnět na VSMC převyšuje vasodilatační schopnost endotelu a vede k paradoxní vasokonstrikci. (S endoteliální disfunkcí souvisí hypercholesterolemiea dalšíkardiovaskulární rizikové faktory).

  10. Oxid dusnatý (NO) • Faktor, který řídí vasodilataci: endothelium-derived relaxing factor (EDRF) • Aktivita endoteliální NO syntasy (eNOS) je řízena intracelulárním Ca2+. • eNOS – endoteliální konstitutivní enzym (neustále exprimován) na rozdíl od inducibilní iNOS z VSMC. • NO působí vasodilatci přes stimulaci guanylát cyklasy a produkci cGMP. Arginin NO + citrulin O2 + NADPH NADP+

  11. Rozvoj aterosklerózy • Klíčový faktor - poškozeníendotelu hromaděním lipoproteinů (LDL), hypertenze, diabetes, složky z cigaretového kouře. • Endotel se stává proLDL propustnější. • LDL pronikají pod endotel (do intimy). • Endotel ztrácíschopnost odpuzovat buňky. • Do cévní stěny pronikají zánětlivé buňky.

  12. Schéma částic LDL a HDL, které se uplatňují v patogeneze aterosklerózy

  13. Spouštěče zánětu při ateroskleróze • Zadržované LDL v intimě - oxidace, proteinová složka glykosylace. • V lipidové frakci vznikají hydroperoxidy lipidů, lysofosfolipidy, karbonylové sloučeniny. • Volné kyslíkové radikály (ROS) velmi rychle inaktivují NO. • NO + superoxid (O2.-)  peroxynitrit (ONOO-). • NO ztrácí vasoprotektivní funkci.

  14. Rozvoj aterosklerózy • Disfunkční endotel produkuje adhesivní molekuly – selektiny, zprostředkující buněčné interakce („rolling“ interaction). • Klíčová molekula - vascular cell addhesion molecule-1 (VCAM-1) podporuje adhezi monocytů (prekurzorů makrofágů). • Adherující buňky jsou stimulovány monocytový chemoatraktický protein-1 (MCP-1). • Monocyty procházejí endotelem, usazují se v intimě.

  15. Inaktivace NO oxidačním stresem • Angiotensin II - klíčový mediátor oxidačního stresu v cévní stěně - stimuluje makrofágy k produkci O2.- (xanthin oxidasou a NADH/NADPH oxidasou). • V časné fázi - ROS produkuje endotel. • V pozdější fázi aterogeneze produkují ROS makrofágy, lokalizované ve ztluštělé cévní stěně. Schächinger V., Zeiher A.M.: Nephrol Dial Transplant (2002): 2055

  16. Spouštěče zánětu při ateroskleróze • Snížená biologická aktivita NO, zvyšující se oxidační stres, produkce peroxinitritu (NO a superoxid), vede k nitraci tyrosinu v proteinech cévní stěny. • Nitrotyrosin a oxidované LDL aktivují transkripční faktor NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). • NF-kB zvyšuje proliferaci VSMC. • Snížená biologická aktivita NO a zvýšený oxidační stres stimulují produkci cytokinů (interleukinů, TNFa, MCP-1, interferonů) - chemoatrakce monocytů.

  17. Zánět při ateroskleróze (mononukleární buňky) Endotheliální buňky podstupují zánětlivou aktivaci, produkují různé adhesivní molekuly (VCAM-1). Monocyty penetrují do tunica intima. Jejich receptor CCR2 interaguje s MCP-1 • Rezidentní monocyty se mění na tkáňové makrofágy. • Makrofágy exprimují receptory (scavenger receptors) pro oxidované LDL, internalizují částice lipoproteinů. • Mění se na pěnové buňky (lipidové kapénky v cytoplasmě). Pěnové buňky vylučují pro-zánětlivé cytokiny. • Umocění zánětu, produkce ROS. Fom the review article: Libby P.: Inflammation in atherosclerosis. Nature 420, 2002: 868-874

  18. Zánět při ateroskleróze (T-lymhocyty) Vstup T-lymphocytů do intimyusnadňují VCAM-1 a trio chemokinů - IP-10 (inducible protein-1), Mig (monokine induced by interferon-g) a I-TAC (interferon-inducibleT-cells a-chemoattractant). Trio chemokinůse váže na CXCR3 chemokinový receptor exprimovaný na T-buňkách v aterogenní lézi. • T-buňkyjsou aktivovanéantigeny (Ox-LDL, heat-shock proteiny), produkují cytokiny. • Cytokinyovlivňují chovánídalších buněk v atheromu. • CD154 (protein na activovaných T-buňkách) se váže na CD40 ligand expresimovaný na makrofágách. • To indukuje expresidalších cytokinů, MMPs, tkáňových faktorů. Fom the review article: Libby P.: Inflammation in atherosclerosis. Nature 420, 2002: 868-874

  19. Zánět při ateroskleróze(žírné buňky) Žírné buňky infiltrují intimu. Infiltraci zprostředkovává chemoatraktant eotaxin. Svým receptorem CCR3 se žírné buňky v intimě vážou na eotaxin. Usídlí se a degranulují, uvolňují TNF-a, heparina enzymyaktivující proMMPs. Fom the review article: Libby P.: Inflammation in atherosclerosis. Nature 420, 2002: 868-874

  20. Proces aterogeneze - souhrn

  21. Proces aterogeneze • Klíčový proces – vstup lipidů do cévní stěny. • Hypercholesterolemie (LDL) – faktor pro indukci VCAM-1 a MCP-1. • V patogenezi aterosklerózy se uplatňují LDL aVLDL prostupujícévní stěnou velmi snadno. • LDL – v plasmějsou proti oxidaci chráněné vit. E, ubichinonem, plasmatickými antioxidanty (b-karoten, vit. C). • Mimo plasmu sefosfolipidy LDL a mastné kyselinysnadno oxidují.

  22. Proces aterogeneze • Aktivované makrofágy produkují enzymy – lipoxygenasy, myeloperoxidasu, NADPH oxidasu. • Oxidované LDL jsou cytotoxicképro endoteliálníbuňky, mitogennípromakrofágy. • Oxidovaný LDL apolipoprotein apoB100 se vážena scavenger receptor. • Scavenger receptorynejsou regulovány množstvím intracelulárního cholesterolu. • Makrofágy pohlcují oxidované LDL, uvnitř jsou lipidy přesyceny.

  23. Vznik aterogenního plátu • Lipidové centrum a fibrózníčepičkajsouhlavní součástizralého aterosklerotickéhoplátu. • Fibrózní kryt plátu tvoří kolagenní vlákna produkovaná VSMC. Stabilita aterosklero-tického plátu závisí na celistvosti fibrózního krytu plátu. • Mediátory zánětlivého procesu a enzymy produkované makrofágy (kolagenázy, želatinázy, stromelisyn) naruší kryt plátu, kryt se roztrhne a krev se setká s lipidovým jádrem plátu. • Velké množství srážecích faktorů uvnitř plátu spolu s plasmatickými faktory nastartují vznik trombu.

  24. Proces aterogeneze • Po prasknutí (rupturou) se krev setká s lipidovým jádrem plátu. • Vnitřek plátu je silně trombogenní - malý glykoprotein (tkáňový faktor) aktivuje zevní koagulační kaskádu. • Tkáňový faktor tvoří komplex s faktorem VII/VIIa, komplex aktivuje faktor IX a X. • Aktivují se krevní destičky – na povrchu prasklého plátu se rychle se vytvoří trombus. • Trombus může zcela ucpat lumen cévy. Vzniká tkáňová nekróza (srdeční infarkt nebo mozková mrtvice).

  25. Určování kardiovaskulárního rizika • Koncentrace lipoproteinů (LDL-cholesterolu, HDL-cholesterolu a triacylglycerolů) v plasmě –  5.2 mmol/L (200 mg/dL) zvyšuje riziko. • Optimální hladina LDL-cholesterolu - 2.6 mmol/L (100 mg/dL)

  26. Snížení kardiovaskulárního rizika Riziko vzniku aterosklerózy může být sníženo: • dietou s nízkou hladinou cholesterolu • fyzickou námahou • přestat s kouřením • kontrolovat vysoký tlak • léky: statiny, fibráty (deriváty kyseliny fibrové), ezetimib, antioxidanty

  27. Snížení kardiovaskulárního rizika • Statiny – inhibují intracelulární cholesterol syntasu (HMG-CoA reduktasu). • Fibráty - snižují plasmatický cholesterol stimulací LPL, snížují TAG a HDL. • Ezetimib – inhibujestřevní transporter cholesterolu, inhibuje vstřebávání cholesterolu v tenkém střevě. Používá se často v kombinaci se statiny. • b-karoten, a-tokoferol, vitamin C (obsažené v čerstvém ovoci) majípříznivý preventivní vliv, chrání LDL proti oxidaci.

  28. Vliv statinů narozvoj aterosklerózy • Statiny  tvorbu cholesterolu, (inibice HMG-CoA reduktasy), inhibuje také vznik produktů mevalonátu. • Produkty mevalo- nátu ovlivňují buněčnou proliferaci a aktivují eNOS. Schächinger V., Zeiher A.M.: Nephrol Dial Transplant (2002): 2055

More Related