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北京大学人民医院 临床免疫中心 / 风湿免疫科 栗 占 国

北京大学人民医院 临床免疫中心 / 风湿免疫科 栗 占 国. SLE 的规范化诊治. 概 念. 系统性红斑狼疮是一种 多系统受累 的全身性 自身免疫病 。 * 临床表现复杂。 * 血清中有多种自身抗体。 * 发病同性别、年龄、种族有关。 * 患病率为 12 ～ 70/10 万人，男女之比 为 1:9 ～ 13 。生育期为发病高峰。. 系统性红斑狼疮的患病率. 70. SLE 生存率. 97. 93.2. 90.3. 生 存 率 ％. 生 存 率 ％. 84. 76.

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北京大学人民医院 临床免疫中心 / 风湿免疫科 栗 占 国

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  1. 北京大学人民医院 临床免疫中心/风湿免疫科 栗占国 SLE的规范化诊治

  2. 概 念 系统性红斑狼疮是一种多系统受累的全身性自身免疫病。 * 临床表现复杂。 * 血清中有多种自身抗体。 * 发病同性别、年龄、种族有关。 * 患病率为12～70/10万人，男女之比 为1:9～13。生育期为发病高峰。

  3. 系统性红斑狼疮的患病率 70

  4. SLE生存率 97 93.2 90.3 生 存 率 ％ 生 存 率 ％ 84 76 70 1年 2年 5年 10年 15年 18年 陈盛等，中华风湿病学杂志2000,4(1),27 任立敏等，中华风湿病学杂志2009,13(3):220

  5. SLE患者应用免疫抑制剂治疗情况 潘思思，苏茵，栗占国等，《中华风湿病学杂志》, 2009, 10(13):689-692

  6. SLE

  7. SLE的分类诊断标准(ACR, 1997) 1、颊部红斑 2、盘状红斑 3、光过敏 4、口腔溃疡 5、关节炎 6、浆膜炎： 胸膜炎或心包炎 7、肾损害： 尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型 8、神经系统异常：抽搐或精神病 9、血液学异常： 溶贫或白细胞<4000/mm3 或淋巴细胞<1500或血小板< 103/mm3 10、免疫学异常：dsDNA抗体(＋)或抗心磷脂抗体(＋) 或Sm抗体(＋) 11、抗核抗体阳性 * 以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断。 敏感性97％ 、特异性89％

  8. SLICC对ACR分类标准的修订(2009) 肾活检证实为狼疮肾炎, 并且 ANA+ 或 抗dsDNA+ 或 满足4条标准(临床和免疫学标准至少各一条) ACR 2009: 94%, 92% (ACR 1997: 86%, 93%)

  9. 早期不典型SLE的表现举例 • 原因不明的反复发热 • 2. 反复发作的关节炎 • 3. 持续性和反复发作的胸膜炎/心包炎 • 4. 原因不明的肺炎 • 5. 不能用其他原因解释的皮疹/网状青斑/雷诺现象 • 6. 不明原因的蛋白尿 • 7. 血小板减少性紫癜或溶血性贫血 • 8. 不明原因的肝炎 • 9. 反复自然流产或深静脉血栓形成

  10. 系统性红斑狼疮的自身抗体 抗 体 敏感性 (%) 特异性 (%) 抗核抗体 (ANA) dsDNA抗体 抗Sm抗体 膜DNA抗体 核小体抗体 U1RNP抗体 SS-A 抗体 SS-B 抗体 抗心磷脂抗体 类风湿因子 PCNA抗体 组蛋白抗体 核蛋白抗体 99 70 25 78 85 50 25-35 15 20-40 25 5 30-80 58 80 95 99 94 92 87-94 70 40 75 30 95 50 50

  11. ANA：均质型 抗核抗体 ANA：斑点型 ANA：核膜型 EUROIMMUN

  12. 系统性红斑狼疮的诊断思路 1. 临床表现及体征为主 多系统受累的全身表现 （发热等） 特征性体征（皮疹，脱发，口腔溃疡等） 2. 辅助检查为辅 自身抗体阳性（dsDNA抗体, AnuA抗体, Sm抗体, mDNA抗体) 补体，血象，尿常规等 3. 不典型系统性红斑狼疮 早期，隐匿型，UCTD, MCTD 4 . 重症系统性红斑狼疮 NPSLE, APS, 肝炎, 眼炎, 肺炎等 5. 正确运用诊断标准

  13. 系统性红斑狼疮治疗的专家共识--EULAR (Ann Rheum Dis 2008;67:195)

  14. EULAR关于SLE患者临床监测的推荐意见 (Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1269-74)

  15. EULAR神经精神性狼疮(NPSLE)—总体治疗建议 (Ann Rheum Dis. 2010; 69: 2074-82)

  16. 狼疮性肾炎NIH 大剂量CTX冲击诱导缓解作用肯定，但复发多， 不良反应突出（drawing to a close） EULAR regimen，不良反应少 霉酚酸酯疗效确切，安全性较好 Seminar--系统性红斑狼疮 NPSLE NPSLE APS APS 阿司匹林或华法令抗凝 （INR 2.0-3.0） 妊娠 30－60％复发率 APL，C3，C4，C5 HCQ在妊娠的安全性 新治疗 抗CD20、CD154，CTLA4-Ig, T细胞疫苗, 多肽等17种 D. D’cruz, G. Hughes, Lancet 2007, 369:587

  17. SLE治疗的循证依据 环磷酰胺 霉酚酸酯 来氟米特 激素 羟氯喹

  18. O O Cl P N •H2O Cl NH 环磷酰胺治疗SLE的发展历程 环磷酰胺 尝试 发展 标准化 探索 1976-1983 1981-1992 1986-1996 1997-

  19. CTX治疗SLE的发展历程

  20. NIH方案 Kidney Int 1996;49(suppl. 53):S88－S92

  21. 100 IV CY AZA+CY 80 PO CY 60 AZA 未发生肾衰的百分率（％） PRED vs. IVCY p=0.027 IVCY 0.5-1.0 g/m2 40 PRED 20 0 0 60 140 160 20 40 80 100 120 （月） 107例狼疮肾中未发生肾衰的患者的比率 --N Engl J Med 1986; 314:614-9

  22. NIH方案（大剂量CTX）治疗 LN效果显著 • CTX静脉给药优于口服 • CTX优于AZA和激素 • CTX不良反应常见 NEJM 1986; 314:614-9 NEJM 2000;343:1156 A&R 2004;50:3934

  23. EULAR方案 Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131

  24. CTX小冲击（mini-pulse）治疗SLE (ELNT, Houssiau 等) 方法： 9个国家 18家医院 多中心随机开放性对照研究， 纳入90例狼疮性肾炎，平均随访41个月。 小剂量组：CTX 500mg，每两周一次，连续6次 大剂量组：CTX 0.5～1g/m2，每月一次，最多不 超过1.5g/次, 然后改硫唑嘌呤 1-2mg/kg·d Arthritis Rheum 2002; 46(8): 2121-31

  25. 狼疮性肾炎患者对治疗的反应性 LD HD LD HD LD HD LD HD LD HD LD HD 4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 0.0 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 1.4 1.3 1.2 1.1 1.0 0.9 0.8 0 蛋白尿(g/d) 血肌酐（mg/dl) 血清白蛋白(g/dl) 0 3 6 12 0 3 6 12 0 3 6 12 8 7 6 5 4 3 2 1 0 100 90 80 70 60 50 0 40 35 30 25 20 15 10 5 0 ECLAM Score 强地松龙(mg/day) C3 (mg/dl) 0 3 6 12 0 3 6 12 0 3 6 12 Arthritis Rheum2002; 46:2121-2131

  26. 90例患者(73个月)未发展为终末期肾病的比率 LD 100 HD 80 P=0.34 60 无终末期肾病 (%) LD: 500mg 每两周一次 HD: 1500mg(Max) 每月一次 40 20 [46] [45] [44] [42] [37] [27] [22] [8] HD [44] [43] [42] [40] [35] [31] [19] [8] LD 0 0 1 2 3 4 5 6 7 (年) Houssiau. Arthritis Rheum 2002；3934-3940.

  27. 90例患者随访10年生存率和ESRD发生率无差别 Ann Rheum Dis 2010;69:61

  28. 治疗前后临床指标比较

  29. 不同剂量CTX冲击治疗不良反应发生率比较

  30. CTX治疗的评价 个体化 短间歇 足疗程

  31. 霉酚酸酯与CTX诱导治疗LN的对照研究 多中心、随机、开放、对照研究 活动性狼疮肾炎 (WHO Class III, IV, orV) 患者140例，平行对照 治疗方案: 24周 MMF：0.5g bid x 1w, 0.75g bid x 1w, 1.5g bid…, IVCY：0.5g/m2/m，渐增至1.0g/m2 Pred: 1mg/kg/d，每1-2周减10%-20% Ginzler EM, et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28

  32. 24周时狼疮活动指标 Ginzler EM, et al. NEJM 2005;353:2219

  33. 毒副作用 Ginzler EM, et al. NEJM 2005;353:2219

  34. 多中心、前瞻、随机、开放临床观察 目的：LEF治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性 试验方案： LEF ：1mg/kg.day×3d→30mg/day CYC：0.5g/m2 /month 两组病人入选人数110例（LEF:70,CYC40） 观察时间为6个月 肾活检病理类型为III、IV或V型（活动型） SLEDAI狼疮活动积分8分 来氟米特治疗狼疮肾炎临床研究——诱导缓解治疗 HY Wang, etc. Lupus,2008;17:638-644

  35. 结 果 来氟米特可有效用于LN的诱导缓解治疗 与CTX相比，疗效及安全性相当

  36. 经激素治疗死亡的123例风湿病 患者死因分析 感染 39.0 ％ 肺炎 27.6% 消化道出血及穿孔 9.8% 意外 0.8% 败血症 4.9% 肾功衰竭 1.6% 霉菌性脑炎 3.3% 慢性消耗 5.8% 霉菌性肺炎及肺脓肿 2.4% 心力衰竭 11.4% 出血性胰腺炎 1.6% 癌转移 15.4% 粟粒结核 0.8% 呼吸衰 14.6% 施桂英、蔡醒华、栗占国，中华内科杂志 1984，23：743

  37. 激素治疗风湿病的EULAR专家建议(2007) EULAR专家组（The guideline development group） 组成成员：风湿病专家 15人，内科医师1人， 流行病专家1人，保健医师1人， 患者 1人，科研人员 1人。 参加国家：14个 研究依据10个提议包括 PUBMED EMBASE CINAHL Cochrane 图书馆 患者教育 危险因素 不良反应 治疗及辅助用药（NSAIDs,胃粘膜保护药， 钙剂，vitD,双磷酸盐） 安全性建议 （皮质功能不全，妊娠， 生长不良） Ann Rheum Dis 2007;66:1560

  38. 激素治疗风湿病的EULAR专家建议(2007) 1. 患者正确认识不良反应，建立“治疗记录卡” Ⅳ级 2. 掌握为起始剂量、减量、维持量个体化及疗程 Ⅰ～Ⅲ级 3. 激素治疗前应对合并症以及危险因素进行评价和治疗 Ⅳ级 4. 最小量维持，定期对激素应用的指征进行评价 Ⅳ级 5. 体重、血压、血脂等进行监测 Ⅳ级 6. 服用强的松剂量≥7.5mg/天、>3个月者，应补充钙和维生素D。 低骨密度（BMD）者给予双磷酸盐 I级 7. 与非甾体抗炎药合用者给予胃粘膜保护剂 I级 8. 激素治疗超过1月者，术前和术后给予足量的激素替代治疗，以防发生肾上腺皮质 功能不全 Ⅳ级 9. 孕期小剂量时可能对母婴无影响 孕妇Ⅳ级，婴儿Ⅰ～Ⅲ级 10.儿童定期检查生长情况，发展迟缓可予生长激素替代治疗 Ⅰ级 －Ann Rheum Dis.2007,66,1560

  39. 激素及免疫抑制剂减量及维持治疗 剂量 强的松 ≤7.5~10mg/d 3-5m 时 间

  40. HCQ即可改善皮肤和关节病变， 又对重症病例有效 羟氯喹是SLE的基础用药 HCQ is an essential medication in SLE --JC. Piette 对减低SLE患者心血管事件发生率有效 HCQ在SLE妊娠期间可以使用， 且可以减少病情复发 D D’Cruz & G.Hughes, Lancet 2007;369:587 JC. Piette, Lancet 2007;369:9569

  41. 羟氯喹对SLE自身抗体的影响 Lupus(2007)16,401-409

  42. HCQ在501例妊娠妇女的安全性分析

  43. 视网膜毒性在使用羟氯喹患者中 发生率 (526例) • 试验设计及方法： • 希腊RA患者335例，SLE患者191例 • 羟氯喹400mg/日，至少持续6年 • 1985-1995年每6个月行眼科检查，之后每年一次 • 结果： • 初始6年：无HCQ视网膜不良反应 • 6年后：出现2例（3.4%），随访：持续眼损害 • 持续使用>6年的342例中无新的HCQ视网膜毒性出现 • 平均用药8.7年，HCQ相关的视网膜毒性发生率为0.5% • 结论： • HCQ的每日最大剂量6.5mg/kg，持续6年的安全性良好 • 治疗超过6年的患者应常规进行眼科筛查 Mavrikakis et al. Ophthalmology 2003; 1321-26

  44. 控制病情完全缓解 生活质量改善 免疫抑制剂 激素 其他治疗：HCQ NSAIDs 植物药 早期治疗 规范治疗 个体化治疗 SLE治疗的理念和方法 缓解 药物和方法 理念和策略

  45. 结 论 • 国内SLE的治疗现状不理想 • 专家共识/建议/循证依据值得参考 • 强调治疗理念，重视用药规范

  46. 会当凌绝顶 一览众山小！ 谢 谢！ Tel：010-88324173 www.bdfs.org.cn

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