Ungbarn með hósta CF

1. Ungbarn með hóstaCF Brynja Jónsdóttir Læknanemi 9.5.2005

2. Cystic fibrosis • Víkjandi erfðasjúkdómur – autosomal • Stökkbreyting í geni sem skráir klóríð göng sem stjórna samsetningu elektrólýta í exocrine seyti – CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) • Staðsetning í frumuhimnu þekjufrumna í loftvegum, gallgöngum, þörmum, vas deferens, þvagvegum, svitagöngum og brisgöngum •  aðallega einkenni frá lungum og brisi • Aukið hlutfallslegt magn NaCl í svita! • Meðalaldur um 30 ár, deyja oftast úr lungnasjúkdómi

3. Erfðafræði CF • Gen CFTR er staðsett á litningi 7 • 4-5/100 Bandaríkjamönnum arfblendnir • 1/2500 lifandi fæddum Caucasians arfhreinir  með sjúkdóminn (þ.m.t. Evrópubúar, algengast í N- og Mið-Evrópu og afkomendum þeirra) • Meira en 800 mismunandi stökkbreytingum verið lýst, algengust er F508 • Misalvarlegar, þó ekki hægt að spá fyrir um sjúkdómsgang út frá stökkbreytingu, umhverfið hefur einnig áhrif eða önnur gen sem hafa áhrif á tjáningu CFRT • Ísland: 1/9000 fæðingum með sjúkdóminn • Rannsókn á 16 ísl. sjúklingum sýndi að 56% voru með F508, 25% með N1303K, 6% með 1078delT og 13% með óþekkta stökkbreytingu

4. Tafla yfir arfblendna fyrir CF stökkbr. í mismunandi kynþáttum

5. Hlutverk CFTR • Flytur Cl- út í seyti exocrine kirtla – cAMP miðlað; vatn flyst með út • Galli  minna magn vatns flyst út í seytið  seyti þykkara og getur fallið út  obs. stíflun útfærslugangna  áhrif á viðkomandi líffæri • Reglar virkni annarra próteina sem flytja jónir • T.d. downregulerar CFTR virkni Na-gangna í loftvegaþekju, þegar virkni ekki til staðar eru Na-göngin virk og flytja Na inn í frumurnar, og þar með verður seytið enn þykkara • Í svitakirtlum er hlutverk CFTR fremur að taka upp en seyta Cl, því verður útkoman meira NaCl í svita

6. Annað óeðlilegt í CF • Óvirkni í CFTR leiðir óbeint til: • Minni tjáning á NO synthasa-2 í þekjufrumum, gæti átt þátt í aukinni Na upptöku og minni hæfni til að drepa bakteríur • Yfirborðsprótein þekjufrumna óeðlileg, t.d. meira af bindisetum fyrir Pseudomonas en eðlilegt er • Proinflammatory pathway eru upphafin í þekjufrumum, orsök líklega margþátta • Minni tjáning á IL-10, hömlun Jak-Stat1 boðleiðar o.fl.

7. Lungnasjúkdómur í CF • Pathogenesis: • Seigt slím  samfall á loftvegum, fyrst á bronchioli, síðar á bronchi  myndun á litlum blöðrum með innilokuðu lofti, obs. emphysema, getur valdið pneumothorax • Mistjáning yfirborðspróteina  krón. Sýkingar (S.aureus, H.ifl, síðar á ævinni nær allir með Pseudomonas) • Álag á æðarnar  háþrýstingur • Smám saman eyðilegging á vegg loftveganna • Einkenni: • Langvarandi hósti með uppgangi, hemoptysis • Bronchiolitis, síðar bronchitis, bronchiectasis • Obstrúktív lungnavirknipróf (spirometria) • Hyperinflateruð lungu á rtg • Sýkingareinkenni • Clubbing

8. Meðferð lungnasjúkdóms • Sýklalyf vegna lungnasýkinga: • Valin eftir ræktunum og næmi ef það til staðar • Þurfa hærri skammta vegna óeðlilegrar pharmacokínetíkur • Markmið er að halda sýkingu í skefjum, nær útilokað að eyða öllum sýklum • Sjúkraþjálfum o.fl. aðferðir til að auka slímuppgang, t.d. chest vest (einnig slímlosandi lyf) • Berkjuvíkkandi lyf, súrefni • Tobramycin í friðarpípu annan hvern mánuð fyrir Pseudomonas sýkta • Sterar og Íbúfen notað sem bólgueyðandi í yngri en 13 ára, Íbúfen reyndist betur m.t.t. aukaverkana • Macrolíðar einnig notað sem bólgueyðandi • 100 lungnaígræðslur gerðar á ári – margir deyja í bið

9. Brissjúkdómur í CF • Pathogenesis: • Þykkt seyti í brisgöngum  stíflun gangnanna  minni seyti brisensíma  minni upptaka á fitu og próteinum • Kalkanir og bandvefsmyndun í brisi • Minnkað insúlínseyti, en glúkósa jafnvægi helst vegna aukinnar frl. glúkósa í lifur, þó obs. DM seint í sj.d. • Minna seyti bíkarbónats  sýra frá maga ekki vel hlutleyst • Einkenni: • Hypopróteinemia m/án bjúgs eða anemíu • Skortur á fituleysanlegum vítamínum – ýmsar afl. • Tíð hægðalosun, illa lyktandi, fyrirferðarmiklar, fitugar hægðir, mikill vindgangur • Vanþrif, obs. krampar eftir mat  matarlöngun • Brisbólga, akút eða krónísk (oftar)

10. Meðferð brissj.d. og tengdra kvilla • Brisensím gefin um munn, microencapsulated til þess að þoli magasýru • Proton pumpu blokkar til hlutleysingar magasýru ef brisensím duga ekki til að leiðrétta vanþrif • Vítamín • Þurfa hærri dagsskammt af orku en sambærileg eðlileg börn, æskilegt að fá meiri orku úr fitu

11. Lifur og meltingarvegur í CF • Lifur: • Gula í nýburum lengur en mætti búast við • Biliary cirrhosis (sjaldgæft), fitulifur • Gallsteinar (og eosinophilia í gallblöðru) • Cirrhosis í 1-3% ( portal htn., splenomegaly, varicur í vélinda o.fl.) • Meltingarvegur: almennt séð hægðatregða! • Meconium ileus, jafnvel perforation – pathognomic fyrir CF – síðar obs. smágirnisileus nálægt ileocoecal mótunum, tengt slæmum lungnasjúkdómi • Intussuseption (sjaldgæft, hægðir losna ekki frá vegg) • Rectal prolapse • Stórir munnvatnskirtlar • Gastresophagal reflux

12. Aðrar afleiðingar CF • Óeðlilega mikið seyti salta með svita  viðkvæmari fyrir þurrki og hita en aðrir • Krónískur sinusitis, polypar • Ófrjósemi karlmanna 95%, vas deferens og seminal vesicles stíflað vegna þykks seytis • Ófrjósemi kvenna 20%, vegna þykks seytis í cervix og amenorrheu (vannæring) • Minnkuð mineralization beina  auknar líkur á brotum • Hypertrophic osteoarthropathy

13. Tafla yfir klínískar birtingarmyndir CF

14. Greining CF • Nýburaskimun: Mæling á immunoreactive trypsin • Svitapróf: • Pilocarpine sett á húð til örvunar svitamyndunar • Svita safnað á fyrirfram vigtaðan filter, passað að mengist ekki eða verði uppgufun • Svitinn greindur m.t.t. magns klórjóna • >60 mmól/L er óeðlilegt, nær alltaf í börnum vegna CF • Genarannsókn – aldrei hægt að skima fyrir öllum stökkbreytingum • Prenatal greining: bara með legvatns- eða fylgjuástungu, segir ekki mikið um hvernig phenotypan verður  hvað á að gera við niðurstöðuna?

15. Table 1. Indications for Sweat Testing Manifestation Typical Age at Presentation Meconium ileus, meconium peritonitis Neonate Jaundice Infancy Hypochloremic alkalosis Infancy Heat prostration Infancy/adulthood (males) Failure to thrive Infancy/childhood Rectal prolapse Childhood Nasal polyposis Childhood/adulthood Panopacification of sinuses/pansinusitis Childhood Pancreatitis Late childhood/early adulthood Unexplained cirrhosis Childhood/adolescence Gallstones Late childhood/early adulthood CBAVD/Azoospermia Any (but becomes more obvious in adults) Recurrent or persistent pneumonia Any Staphylococcal pneumonia Any (especially infants) Mucoid Pseudomonas in lung Any Bronchiectasis Any Family history (sibling, first cousin) Any Tafla yfir ábendingar fyrir svitaprófi

16. Genalækningar í CF • Dýratilraunir á F508/F508 arfhreinum músum • Stökkbreytingin veldur því að CFTR safnast upp í endoplasmic reticulum • Með því að lækka hitastig úr 37° í 30° er þessi hindrun yfirunnin og CFTR fer á sinn stað, bendir til þess að það sé starfhæft • Vonir um að lyfjameðferð geti virkjað það, eða komið því inn frá öðrum frumum • Meðf. á lungnaþekjufr. með Na-Butyrate virðist virka • Verið að gera tilraunir á mönnum með því að nota adenoveiru eða liposome sem genaferju