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甾体激素类药物 的分析

第十五章. 甾体激素类药物 的分析. Analysis of Steroid Hormones. 发现与发展. 1 、甾体激素是在研究 哺乳动物 内分泌系统时发现的内源性物质。 2 、 1932 年至 1939 年间，从腺体中获得 雌酮 (Estrone ， 1932 年 ) 、 雌二醇 (Estradiol,1932 年 ) 、 睾酮 (Testosterone ， 1935 年 ) 及 皮质酮 (Corticosterone,1939 年 ) 等的纯品结晶，之后又阐明了其化学结构，从此开创了甾体化学和甾体药物化学的新领域。随后，又有许多重大的成就。

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甾体激素类药物 的分析

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  1. 第十五章 甾体激素类药物 的分析 Analysis of Steroid Hormones

  2. 发现与发展 • 1、甾体激素是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质。 • 2、1932年至1939年间，从腺体中获得雌酮(Estrone，1932年)、雌二醇(Estradiol,1932年)、睾酮(Testosterone，1935年)及皮质酮(Corticosterone,1939年)等的纯品结晶，之后又阐明了其化学结构，从此开创了甾体化学和甾体药物化学的新领域。随后，又有许多重大的成就。 • 3、发明用薯蓣皂甙(Diosgenin)为原料进行半合成生产甾体药物，使生产规模扩大，成本降低。 • 4、发现肾上腺皮质激素治疗风湿性关节炎及其在免疫调节上的重要价值，使甾体药物成为医院中不可缺少的药物。 • 5、甾体口服避孕药的研究成功，使人类生育控制达到了新水平。

  3. 第一节 基本结构与分类： 18 12 17 11 13 19 C D 16 1 9 14 2 15 8 A 10 B 3 4 7 5 6 基本结构：环戊烷并多氢菲

  4. 分类： 肾上腺皮质激素 雄性激素及蛋白同化激素 甾体激素 性激素 孕激素 雌激素

  5. 一肾上腺皮质激素

  6. 肾上腺皮质的组织结构分为三层：自外向内分为肾上腺皮质的组织结构分为三层：自外向内分为 • (1)球状带 盐皮质激素，主要为醛固酮, 调节水盐代谢 • (2)束状带 糖皮质激素，可的松，氢化可的松 调节糖、蛋白质、脂肪代谢 • (3)网状带 分泌性激素，雄激素和雌激素

  7. 糖皮质激素的药理作用 • 1. 抗炎作用 • 2. 抗免疫作用 • 3. 抗毒作用 • 4. 抗休克作用 • 5. 对血液系统的影响 • 6. 对代谢的影响 • 7. 其它作用

  8. 肾上腺皮质激素 氢化可的松（天然）

  9. 肾上腺皮质激素 醋酸地塞米松 （合成）

  10. 肾上腺皮质激素主要结构特征 （1）A环4-3-酮结构，有紫外吸收 （2）D环的C17上-醇酮基，有还原性。 （3）10位、13位-甲基， 11位羟基、羰基等受立体效应影响， 无利用价值； 人工合成品：1、2位间有双键，6，9位引入卤素，16或16位引入甲基，16位引入羟基。

  11. 二雄性激素 睾酮（天然） △４-3-酮 基

  12. 丙酸睾酮（合成）

  13. 蛋白同化激素 苯丙酸诺龙（合成）

  14. 雄性激素及蛋白同化激素 结构特点： • 雄性激素母核含有19个C， • 蛋白同化激素的C10位无角甲基，母核含有18个C， • A环的4-3-酮，有紫外吸收； • C17位b羟基或由它们形成的酯

  15. 三孕激素 黄体酮（天然）

  16. 人工合成孕激素分类： 孕酮类：醋酸甲地孕酮 睾酮类：炔诺酮、左炔诺孕酮

  17. 孕酮类 口服 孕激素活性增强 醋酸甲地孕酮

  18. 睾酮类 ？ • 在睾酮的17α位引入乙炔基，得到炔孕酮。 炔孕酮 大大降低了雄激素活性，具有抑制排卵作用，口服孕激素活性比黄体酮强15倍。

  19. 去掉炔孕酮C19甲基，得到活性更强炔诺酮，是人类历史上第一个口服避孕药。去掉炔孕酮C19甲基，得到活性更强炔诺酮，是人类历史上第一个口服避孕药。 19 炔诺酮 • 炔诺酮的18位引入一个甲基，得到左旋体口服药左炔诺孕酮 是第一个实现工业化生产的全合成甾类激素。 18 左炔诺孕酮

  20. 孕激素结构特点 • A环的4-3-酮，有紫外吸收； • C17位有甲酮基或乙炔基 • 多数在C17位上有羟基或被酯化。

  21. 抗孕激素 • 孕激素拮抗剂指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，也称抗孕激素。 • 在20世纪80年代抗孕激素尚未成为药物。 • 1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮作为抗早孕药 • 促进了抗孕激素及抗皮质激素药物的发展。 • 是甾体药物研究历史上的一个里程碑。

  22. 与炔诺酮相比，在三个位置上进行了结构修饰 米非司酮

  23. 抗孕激素典型药 临床应用 • 米非司酮在靶细胞上竞争性抑制孕激素。 • - 黄体期和妊娠期的激素 • 妊娠早期使用可诱发流产。 • 抗早孕时与前列腺素类药合用。 • -如口服200mg后再口服1mg • 对早孕妇女可获得90～95%的完全流产率 前列腺素类

  24. 四雌激素 卵泡激素 （雌二醇）天然（estradiol） 3 苯环

  25. 雌激素 （炔雌醇）（ethinylestradiol） 乙炔基

  26. 雌激素的结构特征 • A环为苯环，3位上有酚羟基或成酯 • D环17位：b羟基或成酯、有些药物有-乙炔基

  27. 19 甾体激素 碳原子数 A环 17位取代基 肾上腺皮质激素 21 4-3-酮 -醇酮基 雄性激素 -OH -C≡CH 4-3-酮 -OH -CH3 孕激素 21 4-3-酮 甲酮基 雌激素 18 苯环C3-酚OH 小结

  28. 第二节 理化性质与鉴别试验 一. 性状特征 1.性状及溶解度：白色至微黄色粉末或结晶性粉末，脂溶。 2.熔点：性状或鉴别。 3.比旋度：具有旋光性 4.吸收系数：鉴别或含量测定

  29. 二化学鉴别法 （一）与强酸的显色反应（各国药典） （母核） H2SO4 H3PO4 HClO4 HCl 甾体激素类药物 呈色或荧光

  30. 与硫酸显色反应 显 色 荧光 加水稀释 醋酸可的松 黄或微 褪色并澄 带橙 清 炔雌醇 橙红黄绿絮状↓玫红 炔雌醚 橙红黄绿↓红色 泼尼松 橙黄→蓝绿 泼尼松龙 深红絮状↓灰

  31. (二) 官能团的反应 1 C17–α – 醇酮基 还原性 A. 呈色反应 肾上腺皮质激素药物 四氮唑盐 OHˉ 呈色

  32. B. 沉淀反应 氨制硝酸银 肾上腺皮质激素药物 Ag↓黑色 碱性 酒石酸铜 Cu2O↓红色

  33. 2. C3–酮基和C20–酮基 羰基试剂 甾酮类激素药物 呈色 ＃常用的羰基试剂： 2,4-二硝基苯肼、异烟肼、硫酸苯肼

  34. 异烟腙（黄色） 睾酮

  35. 异烟双腙（黄色） 黄体酮

  36. 3. C17-甲酮基 具有甲酮基或活泼亚甲基的甾体激素类药物 亚硝基铁氰化钠 间二硝基酚 芳香醛 呈色

  37. 黄体酮 蓝紫色 亚硝基铁 氰化钠 其他甾体 淡橙色or 不显色

  38. 黄体酮 蓝紫色

  39. 4. 酚羟基（JP） 雌激素类药物 重氮苯磺酸 红色偶 氮染料

  40. ↓ 5. 乙炔基 硝酸银 含炔基的甾体激素 白色银盐沉淀

  41. 炔雌醇 白

  42. 6. 有机卤素 呈色 茜素氟蓝 硝酸亚铈 有机氟 Fˉ 有机破坏 有机氯 Clˉ 硝酸—硝酸银 AgCl↓

  43. 茜素氟蓝 F- 蓝紫色

  44. 7 酯的反应 醋酸 香

  45. 特臭 特臭

  46. TTC BT 四氮唑盐 官 能 团 显 色反 应 反 应 基 团 加 入 试 剂 现 象 备 注 三苯formazan C17-a-醇酮基 双formazan 可定量分析 C = O 羰基试剂(异烟肼,硫酸苯肼) 腙 可定量分析 C17:甲基酮 （黄体酮） 亚硝基铁氰化钠 专 属 反 应 络合物 酚羟基 重氮苯磺酸 偶氮染料 比色分析 F 茜素氟蓝 蓝

  47. 反应基团 加入试剂 现 象 C17--醇酮基 斐林试剂 Cu2O AgNO3 Ag C17-  -醇酮基 R—C≡CH AgNO3 R-C≡CAg AgNO3 R—Cl AgCl 官 能 团 沉 淀 反 应

  48. 三 UV法 1、4-3-酮基(强吸收)240nm ；2、雌激素：A环（苯环）278nm, 中强吸收 例：丙酸倍氯米松 EtOH 20μg/ml, λmax239nm,A: 0.57-0.60, A239/A263=2.25-2.45

  49. ν 3300～3000cm-1 1900～1650cm-1 1650～1450cm-1 1000～650cm-1 3000～2700cm-1 四 IR法 （原料药） 3750～3300cm-1

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