Myndigheterna och läkemedelsindustrin ett mycket reglerat samarbete

1. Myndigheterna och läkemedelsindustrin ett mycket reglerat samarbete Marianne Andersson and Charlotta Klockare Regulatory Affairs, AstraZeneca R&D Mölndal

2. FÖRKORTNINGAR CMC Chemistry, Manufacturing and Controls CMS Concerned Member State CP Centralised Procedure CTA Clinical Trial Application CTD Common Technical Document DCP Decentralised Procedure EMEA European Agency for the Evaluation of Medicinal Products EFPIA European Federation of Pharmaceutical Industries Association FDA Food and Drug Administration (USA) GCP Good Clinical Practice GLP Good Laboratory Practice GMP Good Manufacturing Practice ICH International Conference on Harmonisation LIF Läkemedelsindustriföreningen MAA Marketing Authorisation Application MAH Marketing Authorisation Holder MHLW Ministry of Health, Labour and Welfare (Japan) MPA Medical Products Agency (Sweden) MRP Mutual Recognition Procedure NDA New Drug Application PSUR Periodic Safety Update Report R&D Research & Development SmPC Summary of Product Characteristics WHO World Health Organisation

3. International Conference on Harmonisation ICH • Ett nätverkt - Ingen myndighet. • Myndigheterna inom EU, USA och Japan deltar tillsammans med organisationer som företräder läkemedelsindustrin inom varje region samt Akademin. • Enas om riktlinjer som senare implementeras i de regionala lagarna och reglerna • “Quality, Safety, Efficacy”, GMP, GCP, GLP • WHO är ej medlem utan deltar bara som observatör. • Andra länders myndigheter följer ICH arbetet. T.ex. Kanada och Australien

4. ICH – Exempel på Riktlinjer • Stabilitet - produkt och i förpackning • Föroreningar – vid tillverkning, i produkt • Specifikationer – av substans, produkt • Good Manufacturing Practices (GMP) • Good Clinical Practices (GCP) • Good Laboratory Practices (GLP) • Farmaceutisk utvecklingsarbete • Riskhantering – system, planer, rapportering • Common Technical Document (CTD) - struktur

5. Vilka är läkemedelsmyndigheterna De vi interagerar mest med från R&D: • EU • EMA (European Medicines Agency) • Nationella myndigheter t.ex. Läkemedelsverket (LV el. MPA) • USA • FDA (Food and Drug Administration) • Japan • MHLW (Ministry of Health, Labour & Welfare) • Kina • SFDA (State Food and Drug Administration) and CDE (Drug Evaluation Center) Men det finns ju många fler, bl.a.: • Australien • TGA (Therapetic Goods Administration) • Ryssland • Federal Service on Surveillance in Healthcare and Social Development

6. Läkemedelsmyndigheternas roll • Utvärdera ansökningar (“Market Authorisation Application”,MAA el NDA) för nya läkemedel • Har läkemedlet tillfredställande Effekt? • Är Säkerheten tillfredställande? • Fördelaktig nytta/risk balans? • Är “Quality” (Kemi, tillverkning och kontroll av produkt) tillfredställande? • Utfärda godkännande för marknadsföring av ett läkemedel (eller avslå ansökan) • Granska och godkänna/avslå utförandet av kliniska studier • Säkerställa att förordningarna och lagstiftning följs • Övervaka/inspektera tillverkning • Utveckla läkemedelslagstiftningen

7. ‘Registreringsavdelningens’ roll inom industrin • Tolkning av regelverk och råd till projektgrupper: • Vilka krav finns, vad måste göras, hur ska det göras och när? • Kontaktyta mot myndigheter • Utveckla ”märkningen” • Vad kan vi påstå, vad måste vi säga • Kliniska prövningsansökningar • Ansöka om vetenskaplig rådgivning • Registreringsansökningar – nya läkemedel • Svara på frågor, utreda krav, granska dokumentation • Sköta licensunderhåll och utveckla • Omregistrering, safety rapportering, ansöka om ändringar

8. Ett läkemedels livscykel Licens Utveckling Underhåll Fas IV Fas I II III • ’Candidate Drug’ val • Prekliniska försök/toxstudier • Formulering för kliniska studier • Första studier i människa • Dos-val, konceptstudier • Säkerhetsövervakning • Produktutveckling • Nya indikationer, nya formuleringar • MAA • Produkt-resumé • Stora Effektstudier • Formulering för marknadsberedning • Uppskalning av tillverkning Vetenskaplig rådgivning

9. Vetenskaplig rådgivning • Begränsat till vetenskapliga frågeställningar • Ska ange de specifika frågorna och bakgrund till dessa • Råd från myndighet är inte tvingande men man måste kunna förklara/motivera om man ej följer • Myndigheten kan ge muntliga eller skriftliga råd

10. Det kliniska utvecklingsprogrammet • Fas I (Human Pharmacology) >10-tals friska frivilliga – säkerhet, farmakokinetik och -dynamik. • Fas II (Therapeutic exploratory) >100 talet patienter – testa konceptet och dos-intervall. Fåtal länder och kliniker • Fas III (Therapeutic confirmatory) >1000 tals patienter – stora studier, många länder, kliniker. Outcome studier. • Fas IV (Therapeutic use) 10000-tals patienter – ”post marketing studies”

11. Klinisk prövning på patienter • Studieprotokollet • Syftet, vad ska göras, på vilka, hur många och hur ska allt göras? • Val av länder, kliniker och patienter • Ansökan om tillstånd • Monitorering, följsamhet till protokoll • Kontroll av data • Avblindning och statistisk analys • Rapportering av resultat

12. Hur ser en registreringsansökan ut? Krav på Format/Struktur = Common Technical Document (CTD) Elektronisk CTD Krav på Innehåll = Ansökningsformulär Betalda avgifter Dokumentationen

13. Module 1RegionalAdministrativeInformation 1.0 Not partof CTD CTD ToC* 2.1 CTD Introduction 2.2 Module 2 ClinicalOverview 2.5 NonclinicalOverview 2.4 QualityOverallSummary2.3 NonclinicalSummary 2.6 ClinicalSummary 2.7 CTD Module 3 Quality Module 4 NonclinicalStudy reports Module 5 ClinicalStudy reports *ToC = Table of Contents CTD strukturen (formatet)

14. Ansökan om licens och Procedurer inom EU • USA: New Drug Application (NDA) • Japan: Japanese New Drug Application (JNDA) • Europa: Marketing Authorisation Application (MAA) • 3 olika procedurer • Centralised Procedure • Decentralised Procedure • National Procedure

15. BENEFIT RISK Utvärdering av läkemedel Quality Safety Efficacy

16. Produktinformationen Basen för marknadsföring • Produktresumén (Summary of Product Characteristics, SmPC) • Information till förskrivare • Liknar FASS-text (annan disposition) • Bipacksedeln och märkning • Information till användare/patienten • För exempel se Läkemedelsverkets hemsida, ”sök läkemedelsfakta” eller fass.se Förhandlingar under granskningsperioden

17. Ansökningar efter första godkännande • Ändringar (Variations): Typ IA, IB och Typ II – olika krav: t.ex. • Namnbyte, adressbyte av packsite (Typ IA) • Nytt site för tillverkning, packning (Typ IB) • Nya tillverkningsmetoder (Typ II) • Ändring av produktinformation (Typ II) • Produktutveckling • Ny formlering eller administreringssätt • Ny styrka • Ny patientpopulation, indikation

18. Säkerhetsdokumentation och övervakning ett nyckelområde • ”Pharmacovigilance”: Kontinuerlig insamling och rapportering av biverkningar, “PSUR” • Monitorera spontana rapporter, kliniska studier, litteraturen, internet. • Kontinuerlig nytta/risk utvärdering • Om och när så krävs, vidta åtgärder och informera myndigheter och läkare • Urgent Safety Restrictions • Lagstiftning, regelverk!