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Contraccezione ormonale: evoluzione delle formulazioni

Contraccezione ormonale: evoluzione delle formulazioni. Francesco Maria Primiero Dipartimento di Scienze Ginecologico-Ostetriche e Scienze Urologiche Sapienza Università di Roma Ospedale San Pietro Fatebenefratelli, Roma.

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Contraccezione ormonale: evoluzione delle formulazioni

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Presentation Transcript

  1. Contraccezione ormonale: evoluzione delle formulazioni Francesco Maria Primiero Dipartimento di Scienze Ginecologico-Ostetriche e Scienze Urologiche Sapienza Università di Roma Ospedale San Pietro Fatebenefratelli, Roma

  2. 10 giugno 1957: la FDA approva la commercializzazione di Enovid per irregolarità mestruali, comprendenti amenorrea, dismenorrea, menorragia, endometriosi, infertilità (the “Rock rebound effect”). F.M. Primiero, 2012

  3. 1960: la FDA approva la commercializzazione di Enovid con indicazione contraccettiva. F.M. Primiero, 2012

  4. L’evoluzione chimica dei progestinici Charles R. Darwin, 1809 - 1882 F.M. Primiero, 2012

  5. C21 derivatives 19 Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol d. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Medroxyprogesterone ac. Trimegestone Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

  6. C21 derivatives 19 Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol d. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Medroxyprogesterone ac. Trimegestone Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

  7. C21 derivatives 19 Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol d. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Medroxyprogesterone ac. Trimegestone Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

  8. C21 derivatives 19 Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol d. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Medroxyprogesterone ac. Trimegestone Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

  9. C21 derivatives 19 Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol d. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Medroxyprogesterone ac. Trimegestone Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

  10. C21 derivatives 19 Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol diac. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate MAP Trimegestone Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

  11. C21 derivatives 19 Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol diac. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate MAP Trimegestone Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

  12. Profilo farmacologico dei progestinici F.M. Primiero, 2012

  13. Attività antiandrogenica relativa di diversi progestinici 100 40 30 20 10 Ciproteroneacetato Dienogest Drospirenone Clormadinoneacetato Progesterone Valutata col test di Hershberger (rodent seminal vesicle hypertrophy test) F.M. Primiero, 2012

  14. Attività antimineralcorticoide relativa di diversi progestinici 800 100 35 20 Spironolactone Progesterone Drospirenone Gestodene F.M. Primiero, 2012 Losert et al, 1985

  15. Ulteriori parametri di caratterizzazionedel progestinico • Emivita • Interazione con le proteine vettrici • Sensibilità agli enzimi catabolici • MOID (minimal ovulation inhibiting dose) • Isterotropismo

  16. Emivita di diversi progestinici

  17. Emivita del drospirenone e farmacocinetica interciclica 3 extra days of DRSP DRSP level Extends into the 4-day HFI 28-day presence™ Cycle 1 Cycle 2 8 14 21 24 28 Days 1 2 3 4 5 6 7 9 10 11 12 13 15 16 17 18 19 20 22 23 25 26 27 DRSP T/2 = 30.9 – 32.5 hrs 1 1. Blode H, et al.Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:256–64 F.M. Primiero, 2012

  18. Interazione dei progestinici con le proteine vettrici • Effetti sulla sintesi epatica • Affinità di legame

  19. Attività uterotropica di diversi progestinici 17.0 18 16 14 12 10 Indice uterotropico† 8 6.8 6 4.4 4.0 4.0 4 1.5 1.2 2 1.0 0.7 0.3 0 NET GSD LNG CMA DNG CPA DSG NGS DRSP NET Ac F.M. Primiero, 2012 Oettel. Drugs of Today 1995; 31: 499–516; Dati in archivio

  20. Variazione mediana nella MBL – dati pooled E2V/DNG Placebo 0 –50 –62 mL –100 –150 –200 Variazione mediana dell’ MBL (mL) –250 –300 –350 –343 mL –400 P<0.0001

  21. Range of half-lives of elimination for norethisterone 20 16 12 Number of subjects 8 4 0 4 6 8 10 12 (After Fotherby K, 1985)) Half-life (h)

  22. Range of bioavailability (area under the serum concentration – time curve) for norethisterone 20 16 12 Number of subjects 8 4 0 20 40 60 80 100

  23. Il concetto di minima dose inibente stabilmente l’ovulazione

  24. EP e tipo di estrogeno Etinilestradiolo (EE) Estrogeno di sintesi Estradiolo valerato (E2V) Estrogeni naturali Estradiolo (E2)

  25. Estradiolo Etinilestradiolo

  26. E2V/DNG:Assenza di emorragia da sospensione 50 E2V/DNTG® EE/LNG P<0.0001 per ogni ciclo 40 30 Donne con assenza di emorragia da sospensione (%) 20 10 0 Media 1–7 1 2 3 4 5 6 7 Ciclo Ahrendt et al, 2009 F.M. Primiero, 2012

  27. E2/NOMAC: Assenza di emorragia da sospensione 5% Bleeding frequency 22% 43% 9% 21% Ahrendt et al, 2009 F.M. Primiero, 2012

  28. La pillola come strumento di evoluzione Riproduzione incessante Ovulazione incessante Pillola, ovvero la gravidanza fittizia F.M. Primiero, 2012

  29. Risk of death among ever and never users of OCs* * 46112 women observed for up to 39 years and more than 1000000 wy; more than 4600 deaths. Hannaford PC et al, 2010 F.M. Primiero, 2012

  30. Risk of death among ever and never users of OCs* * 46112 women observed for up to 39 years and more than 1000000 wy; more than 4600 deaths. Hannaford PC et al, 2010 F.M. Primiero, 2012

  31. Risk of death among ever and never users of OCs* * 46112 women observed for up to 39 years and more than 1000000 wy; more than 4600 deaths. Hannaford PC et al, 2010 F.M. Primiero, 2012

  32. Risk of death among ever and never users of OCs* * 46112 women observed for up to 39 years and more than 1000000 wy; more than 4600 deaths. Hannaford PC et al, 2010 F.M. Primiero, 2012

  33. Diffusione della contraccezione ormonale in Italia e nei paesi europei F.M. Primiero, 2012

  34. Diffusione della contraccezione ormonale nelle diverse regioni italiane F.M. Primiero, 2012

  35. Diffusione della contraccezione ormonale in Italia e nei principali paesi europei 44,5 29,7 16,7 MEDIA B NL F P D DK GB SF S A IRL E I GR F.M. Primiero, 2012

  36. Indice di fecondità in Italia e in alcuni paesi europei 1.96 1.73 1.67 1.65 1.41 1.39 F SF S B D I F.M. Primiero, 2012

  37. Tasso di abortività volontaria in Italia e in alcuni paesi europei 20,8 17.4 10.6 10.1 9.2 7.1 S F SF I B D F.M. Primiero, 2012

  38. Diffusione della contraccezione ormonale, tasso di natalità e tasso di abortività volontaria nelle diverse macro-regioni italiane (‰) (‰) F.M. Primiero, 2012

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