HAVAYOLU İ NFLAMASYONUNUN DE Ğ ERLEND İ R İ LMES İ NDE BRONKOSKOP İ

1. HAVAYOLU İNFLAMASYONUNUN DEĞERLENDİRİLMESİNDE BRONKOSKOPİ Doç. Dr. Murat SEZER Vakıf Gureba Eğitim ve Araştırma Hastanesi

2. Bronkoskopi • 1970’li yılların başlarında Reynolds ve Newball isimli bilim adamları, in vitro analiz için sağlıklı gönüllülerden solunumsal hücre ve sekresyonların alınması amacıyla fiberoptik bronkoskopi ve bronkoalveoler lavaj yapmışlar ve sonuçlarını yayınlamışlardır Reynolds HY, Newball HH. J LabClin Med 1972; 84:559–73 • Astımlı hastalarda bu çalışmaların başlaması için bir 10 yıl daha beklemek gerekmiştir Godard PJ, Chaintreuil M, Damon M,et al. JAllergy Clin Immunol 1982; 70:88–93

3. Bronkoskopi • BAL • Endobronşiyal fırçalama • Forseps biyopsi • Transbronşiyal biyopsi gibi bronkoskopik yöntemlerle akciğerde ortaya çıkan doku inflamasyonu ve remodellingi değerlendirmek mümkün olmuştur

4. Bronkoskopi • Astım oluşumunda rol oynayan inflamatuar hücre ve mediatörlerin rolü, • Hastalığın ciddiyeti hakkında in vivo bilgi sahibi oluruz

5. Bronkoskopi • Astımlı hastalarda inflamatuar hücre infiltrasyonu ve salınan sitokinlerin aktivasyon düzeyi ile fizyolojik parametreler arasında korelasyon bulunduğunu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir Kraft M, Djukanovic R, Wilson S, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1505-10 Kavuru MS, Dweik RA, Thomassen MJ. Clin Chest Med 1999; 20: 153-89

6. Bronkoskopi • Yapılan girişimsel çalışmalar ile mevcut tedavilerin etkinlik ve etki mekanizmalarına ışık tutacak yeni bilgiler de elde edilmektedir Djukanovic R, Wilson JW, Britten KM, et al. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 669-74 Jeffery PK, Godfrey RWA, Adelroth E, et al. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 890-9 Anonymous. J Allergy Clin Immunol 1991; 88: 808-14

7. Bronkoskopi • Bu çalışmalar sayesinde allerjik astım ve allerjik rinitli hastalarda hastalığın patofizyolojisinin yanı sıra, hava yolunun benzerlik ve farklılıkları ile persistan astımın alt tiplerinin histolojisi hakkında da bilgi sahibi olunabilmektedir Busse WW, Wanner A, Adams K, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 807: 16

8. Bronkoalveoler Lavaj • Genellikle iyi tolere edilmesine rağmen, işleme bağlı solunum fonksiyon testlerinde düşme olduğu bildirilmiştir • BAL tek başına ya da diğer işlemler ile birlikte uygulandığında oluşan doku inflamasyonu, hava yolu daralması ve hava yolu aşırı duyarlılığının anlamlı olarak değişmediği görülmüştür Krug N, Teran LM, Redington AE, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 53: 1391-7 Van Vyve T, Chanez P, Bousquet J, et al. Am Rev Respir Dis 1992; 46: 116-21

9. Bronkoalveoler Lavaj • BAL sonrası öksürük ve postbronkoskopik ateş görülebilir. • Hipoksemi, standart olarak oksijen kullanılması nedeniyle daha az görülmektedir Van Vyve T, Chanez P, Bousquet J, et al. Am Rev Respir Dis 1992; 46: 116-21

10. Bronkoalveoler Lavaj • Astımlı hastalarda BAL’da inflamatuar hücrelerin sayısında ve salınan mediatör düzeyinde artış olduğu saptanmıştır • BAL sıvısında hafif astımlı ve stabil astımlılarda dahi eozinofil sayısında artış vardır Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, et al. N Engl J Med 1990; 3: 1033-9

11. Bronkoalveoler Lavaj • Noktürnal ataklı ve semptomatik astımlılarda BAL sıvısında makrofaj aktivasyonu da gösterilmiştir Wenzel SE, Trudeau JB, Westcott JY, et al. J Allergy Clin Immunol 1994; 94: 870-81 • BAL’da nötrofil sayısında artış hafif ve orta astımlılarda baskın bir özellik değilken, endotoksin ile kontamine olmuş allerjen ekstratları ve izosiyanat ya da tahıl tozu ile yapılan mesleki provakasyona yanıt olarak tanımlanmıştır Hunt LW, Gleich GJ, Ohnishi T, et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 1471-5 Deetz DC, Jagielo PJ, Quinn TJ, et al. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 254-9

12. Bronkoalveoler Lavaj • BAL sıvısında alınan hücrelerin alt grupları incelenebilmektedir • Astımlı hastalarda BAL sıvısında eozinofillerin artmış olduğu, CD25 taşıyan CD5+ T-lenfositlerin oranının anlamlı olarak artmış olduğu, CD3, CD4, CD8, CD16/CD56 ve CD19 yüzdelerinin kontrol grubu ile fark göstermediği saptanmıştır Harmancı E, Gülbaş Z, Özdemir N, et al. Tuberk Toraks 2001; 49: 187-92

13. Bronkoalveoler Lavaj • Astımlı hastaların BAL sıvılarında birçok mediatör ve sitokinler gösterilmiştir: IL-1 IL-6 IL-2 IL-10 IL-4 GM-CSF IL-5 TNF-α Zangrilli JG, Peters SP. Cytokines in allergic airway disease.In BusseWW, HolgateST, eds. Asthma and Rhinitis.Blackwell Scientific Publications, Cambridge. 1995, 426–436.

14. Bronkoalveoler Lavaj • Diğer çalışmalarda BAL hücrelerinde çeşitli sitokinlerin m-RNA düzeylerinde artış olduğu gösterilmiştir: TNF-α IL-4 GM-CSF IL-5 IL-1 IL-6 IL-2 IL-13 IL-3 Zangrilli JG, Peters SP. Cytokines in allergic airway disease.In BusseWW, HolgateST, eds. Asthma and Rhinitis.Blackwell Scientific Publications, Cambridge. 1995, 426–436.

15. Bronkoalveoler Lavaj • BAL sıvısında tespit edilen diğer mediatörler: • Lökotrienler • Prostaglandinler • Histamin • Triptaz • Çözünür adezyon molekülleri

16. Bronkoalveoler Lavaj • BAL aynı zamanda astım tedavisinin (kortikosteroidler, teofilin, beta-agonistler, kromolin sodyum, nedokromil sodyum, setirizin, lökotrien inhibitörleri, vb.) hava yolu inflamasyon parametreleri üzerine etkisini değerlendirmek amacıyla da yapılmaktadır

17. Bronş Biyopsisi • Bronşial biyopsinin astımlı hastalarda araştırma amaçlı kullanımı ilk kez 1977 yılında bildirilmiştir Molina C,Brun J, Coulet M, et al.Immunopathologyof the bronchial mucosa in late onset asthma. Clin Allergy1977; 7:137–45 • Bronş biyopsisi astımlı hastanın hava yolları morfolojisi hakkında değerli bilgiler verir; epitelyum, bazal membran ve submukozanın detaylı incelenmesine imkan sağlar Djukanovic R. Bronchial biopsies. In HolgateST, BusseW,eds. Asthma and Rhinitis. Blackwell Scientific Publications, Boston.1994, 118–129.

18. Bronş Biyopsisi • Bronş biyopsilerinin immünhistokimyasal çalışmaları mast hücreleri, eozinofiller ve T-lenfositler gibi inflamatuar hücrelerin sayımı ve bu hücrelerin aktivasyon durumları hakkında bilgi verir Djukanovic R, WilsonJW, BrittenKM, et al. Am Rev Respir Dis1990; 142:863–71 Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK, et al. Am Rev Respir Dis 1990; 142:1407–13

19. Bronş Biyopsisi • Transmisyon elektron mikroskopisi ile inflamatuar hücrelerin ultrastrüktürel yapılarını incelemek mümkün olmuştur Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK, et al. Am Rev Respir Dis 1990; 142:1407–13 • İmmünogold tekniği ile sitokinler hücrelerin ultrastrüktürel elemanlarına ve epitel içindeki adezyon moleküllerine lokalize edilmişlerdir Lackie P, BakerJE, GunthertU, et al. Am J Respir Cell Mol Biol 1997; 16:14–22

20. Bronş Biyopsisi • Kraft ve ark. solunum fonksiyonlarında noktürnal azalma olan astımlı hastalarda transbronşiyal biyopsi ile gece saat 4:00’te belirgin doku eozinofilisi saptamışlardır Kraft M, Djukanovic R, Wilson S, et al. Am J Respir Crit CareMed 1996; 154:1505–10

21. Bronşiyal Fırçalama • BAL ve bronşiyal fırçalama yöntemleri in vitro çalışmalar için hücre elde edilmesini sağlar • Fırçalama ile elde edilen hücrelerin çoğu bronş epitel hücreleridir. • Bronş epitel hücreleri inflamatuar mediatörler salgılar ve antijen sunan hücreler olarak hava yolu immün cevabına katılırlar

22. Bronşiyal Fırçalama • Astımlı kişilerden elde edilen bronş epitel hücrelerin normal kişilerden alınanlara göre daha fazla HLA-DR ve ICAM-1 eksprese ettikleri gözlenmiştir Vignola AM, Campbell AM, Chanez P, et al. Am Rev Respir Dis 1993; 148:689–94 • Aynı zamanda astım patogenezinde rol oynayan 15-hidroksi-eikozatetranoik asit (15 HETE), PG E2 ve fibronektin gibi mediatörler de salgılarlar Campbell AM, Chanez P, Vignola AM, et al. Am Rev Respir Dis 1993; 147:529–34

23. Bronşiyal Fırçalama • Astımlı kişilerin epitel hücrelerinde GM-CSF ekspresyonu da artmıştır, inhale steroid ile tedavisini takiben azalır Sousa AR, Poston RN, Lane SJ, et al. Am Rev Respir Dis 1993; 147:1557–61

24. Segmentel Allerjen Provakasyonu • Astımlı hastaların büyük bir çoğunluğunda hava yolu inflamasyonunu provake etmek için kullanılabilecek allerjik duyarlılıkları vardır • Aerolize allerjen provakasyonu bronş obstrüksiyonu, hava yolu aşırı duyarlılığı, eozinofilik infiltrasyon ve aktivasyon, süperoksit üretimi ve inflamasyonun diğer göstergelerinde artış ile sonuçlanır de Monchy JGR, Kauffman HF, Venge P, et al. Am Rev RespirDis 1985; 131:373–6 Diaz P, Gonzalez MC, Galleguillos FR, et al. Am Rev Respir Dis 1989; 139:1383–9 Calhoun WJ, Bush RK.J Allergy Clin Immunol 1990; 86:306–13

25. Segmentel Allerjen Provakasyonu • Bu yolla nebülize edilen dozun küçük ve değişken bir kısmı alt hava yollarına ulaşır • Dahası radyoaktif işaretli sayıcılar kullanılmazsa birikim alanı bilinemez ve kontrol edilemez • Son olarak, hava yolu obstrüksiyonu nedenli güvenlik önlemleri dolayısıyla gönderilebilen allerjen miktarı sınırlıdır

26. Segmentel Allerjen Provakasyonu • Segmentel allerjen provakasyonu ile allerjen dozu ve lokalizasyonu daha belirgindir çünkü allerjen direkt gözlem altında spesifik hava yolu segmentine iletilmektedir • Birçok segment farklı allerjen dozları ile güvenli bir biçimde provake edilebilir (doz-cevap çalışmaları) • Aynı doz bir çok segment için kullanılabilir (kinetik ya da girişimsel işlemler) Calhoun WJ, Jarjour NN, Gleich GJ, et al. J Allergy Clin Immunol 1996; 98:S46–S50. Kane GC, Pollice M, Kim CJ, et al. J AllergyClin Immunol 1996; 97:646–54. Shaver JR, Zangrilli JG, Cho SK, et al. Am JRespir Crit Care Med 1997; 155:442–8.

27. Segmentel Allerjen Provakasyonu • Aerosol provakasyonu ile karşılaştırıldığında jeneralize bronş obstrüksiyonu daha az, inflamasyon düzeyi daha fazladır Calhoun WJ, Jarjour NN, Gleich GJ, et al. Am RevRespir Dis 1993; 147:1465–71 • Birlikte uygulanacak enstrümantasyon ve BAL jeneralize pulmoner inflamasyonu uyarmaz Calhoun WJ, Reed HE, Moest D, et al. AmRev Respir Dis 1992; 145:317–25 Jarjour NN, Calhoun WJ.Am Rev RespirDis 1990; 142:100–3

28. Segmentel Allerjen Provakasyonu • SAP allerjen provakasyonunu astımda inflamasyonun ve bronş obstrüksiyonunun bulunduğu alan olan küçük hava yollarına lokalize eder Saetta M, DiStefano A, Rosina C, et al. Am Rev Respir Dis 1991; 143:138–43 Kraft M, DjukanovicR, Wilson S, et al. Am J Respir Crit CareMed 1996; 154:1505–10 Wagner EM, Liu MC, Weinmann GG, et al. Am Rev Respir Dis 1990; 141:584–8

29. Segmentel Allerjen Provakasyonu • SAP allerjene bağlı hava yolu inflamasyonunu değerlendirmede güçlü bir yöntem olmakla birlikte SAP bulgularını doğal astım alevlenmelerine uyarlarken dikkatli olunmalıdır

30. Segmentel Allerjen Provakasyonu • Wenzel ve ark. endobronşiyal allerjen provakasyonu sonrası LT C4 konsantrasyonunun astımlılarda, astımlı olmayan atopik kişilere göre daha yüksek olduğunu göstermişlerdir Wenzel SE, Larsen GL, Johnston K, et al. Am Rev RespirDis1990; 142:112–9 • Allerjen provakasyonu sonrası IL 10 salınmasındaki yetersizliğin allerjik astımlı hastaları allerjik rinitli hastalardan ayırt edebileceği bildirilmiştir Calhoun WJ, Hinton KL, Brick JJ, et al. Am J RespirCrit Care Med 1996; 153:A881

31. Segmentel Allerjen Provakasyonu • Shaver ve ark. SAP cevap olarak BAL’da eozinofil ve IL-5 artışının allerjik astımlılarla, astımlı olmayan allerjik kişiler arasında benzer olduğunu göstermişlerdir • İlginç olarak, tüm akciğer provakasyonuna geç yanıt veren astımlılar, SAP’na en güçlü selüler ve sitokin cevaplarını vermişlerdir Shaver JR, O’Connor JJ, Pollice M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1993; 152:1189–97

32. Teşekkür Ederim