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新一代核苷类似物 —— 阿德福韦酯

新一代核苷类似物 —— 阿德福韦酯. 国外临床研究结果荟萃 张鸿飞 教授 解放军三○二医院. 目录. 临床研究 HBeAg ( ＋ ) 代偿期肝炎 （研究 437 ） HBeAg ( － ) 代偿期肝炎 （研究 438 ） 拉米夫定抗药性肝炎 （研究 461 ） 等待肝移植和肝移植后患者 （研究 435 ） 疗效特点总结. 目录. 临床研究 HBeAg ( ＋ ) 代偿期肝炎 （研究 437 ） HBeAg ( － ) 代偿期肝炎 （研究 438 ） 拉米夫定抗药性肝炎 （研究 461 ）

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新一代核苷类似物 —— 阿德福韦酯

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  1. 新一代核苷类似物——阿德福韦酯 国外临床研究结果荟萃 张鸿飞 教授 解放军三○二医院

  2. 目录 • 临床研究 • HBeAg (＋)代偿期肝炎 （研究 437） • HBeAg (－)代偿期肝炎 （研究 438） • 拉米夫定抗药性肝炎 （研究461） • 等待肝移植和肝移植后患者 （研究435） • 疗效特点总结

  3. 目录 • 临床研究 • HBeAg (＋)代偿期肝炎 （研究 437） • HBeAg (－)代偿期肝炎 （研究 438） • 拉米夫定抗药性肝炎 （研究461） • 等待肝移植和肝移植后患者 （研究435） • 疗效特点总结

  4. ADV 30 mg (n=173) Placebo (n=142) ADV 10 mg (n=171) Placebo (n=71) ADV 10 mg (n=85) Placebo (n=167) ADV 10 mg (n=138) 周 0 48 96 肝组织活检 肝组织活检 阿德福韦酯的关键研究－－研究437 HBeAg(+) 研究 设计 The New England Journal of Medicine; 348:800~807

  5. 研究 437——基础情况 (ITT) HBeAg+ (n=551) • 男性 74% • 亚洲人59％ • 既往用过IFN 24％ • 既往用过LAM 2% • Log10(HBV-DNA)中位数8.4 • ALT中位数 94 • Knodell评分10 • 肝硬化 6％ The New England Journal of Medicine; 348:800~807

  6. 阿德福韦酯：有效降低HBV DNA研究437 （HBeAg＋）：HBV-DNA相对于基线变化 log10 copies/mL aWilcoxon Rank-Sum Test The New England Journal of Medicine; 348:800~807

  7. 阿德福韦酯：抗病毒治疗的一线用药——研究437（HBeAg+）48周疗效结果阿德福韦酯：抗病毒治疗的一线用药——研究437（HBeAg+）48周疗效结果 The New England Journal of Medicine; 348:800~807

  8. 阿德福韦酯：长期治疗有效性提高——研究437（HBeAg+）144周疗效结果阿德福韦酯：长期治疗有效性提高——研究437（HBeAg+）144周疗效结果 ALT 复常 HBV DNA <1000拷贝/ml HBeAg 阴转 HBeAg 血清转换 Long term efficacy and safety of adefovir dipivoxil 10mg in HBeAe+ CHB patients. Abstract 1135 (poster). 55th AASLD. October 29-November 2, 2004. Boston Abstract 1135 (poster).

  9. 目录 • 临床研究 • HBeAg (＋)代偿期肝炎 （研究 437） • HBeAg (－)代偿期肝炎 （研究 438） • 拉米夫定抗药性肝炎 （研究461） • 等待肝移植和肝移植后患者 （研究435） • 疗效特点总结

  10. ADV 10 mg (n=123) Placebo (n=40) ADV 10 mg (n=79) Placebo (n=61) ADV 10 mg (n=60) 周 0 48 96 肝组织活检 肝组织活检 阿德福韦酯的关键研究－－研究438 HBeAg(-) 研究 设计 The New England Journal of Medicine; 348:808~816

  11. 研究 438——基础情况 (ITT) HBeAg- (n=184) • 男性 83％ • 亚洲人 30％ • 既往用过IFN 41％ • 既往用过LAM 8% • Log10(HBV-DNA)中位数7.1 • ALT中位数 98 • Knodell评分10 • 肝硬化 11％ The New England Journal of Medicine; 348:808~816

  12. 阿德福韦酯：有效降低HBV DNA——研究438 （HBeAg -）：HBV-DNA相对于基线变化 Log10(HBV DNA) The New England Journal of Medicine; 348:808~816

  13. 阿德福韦酯：抗病毒治疗的一线用药——研究438（HBeAg -）48周疗效结果 The New England Journal of Medicine; 348:808~816

  14. 阿德福韦酯：长期治疗有效性提高——研究438（HBeAg -）的144周疗效结果 ALT复常 HBV DNA < 1000 拷贝/ml 39th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL) in Berlin, Germany.

  15. 阿德福韦酯10mg/天长期应用无肾毒性——研究437 和 438的 肾功能异常发生率 aConfirmed (two consecutive laboratory abnormalities)

  16. 超大剂量阿德福韦酯可影响血清肌酐——研究437（HBeAg+）的48周对肾功能影响超大剂量阿德福韦酯可影响血清肌酐——研究437（HBeAg+）的48周对肾功能影响 The New England Journal of Medicine; 348:800~807

  17. 阿德福韦酯抗药性低是其一大特点——研究 437 和 438 抗药性研究方法 • 前瞻性，盲态分析 • 分析方法 • 对HBV DNA聚合酶的RT区域测序 (344 氨基酸) • 对基线和48周，96周和144周时进行比较 • 对在保守位点出现的所有替换评价其在体外的抗药性表型 • HBV DNA > 400拷贝/毫升的配对标本

  18. 阿德福韦酯抗药性发生率低、发生晚——研究 437 和 438 ：144周的抗药性 Journal of Hepatology 2004; 40(supppl.1): 20-21. Abstract 57 Hepatitis B: Update of Recommendations. Hepatology; 2004,39(3): 857-861.

  19. 目录 • 临床研究 • HBeAg (＋)代偿期肝炎 （研究 437） • HBeAg (－)代偿期肝炎 （研究 438） • 拉米夫定抗药性肝炎 （研究461） • 等待肝移植和肝移植后患者 （研究435） • 疗效特点总结

  20. log10 copies/mL LAM (n=19) p<0.001 与 LAM相比 ADV+LAM (n=19) ADV (n= 19) 0 8 16 24 32 40 48 周 阿德福韦酯有效降低YMDD变异的HBV DNA——研究461:HBV-DNA与基线变化中位数 Adefovir Dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistance CHB. Gastroenterology; 2004, 126:91~101

  21. 阿德福韦酯可提高YMDD变异CHB疗效——对代偿性YMDD变异CHB48周时ALT复常率阿德福韦酯可提高YMDD变异CHB疗效——对代偿性YMDD变异CHB48周时ALT复常率 患者 (%) ADV + LAM ADV LAM (n=19) (n=19) (n=19) Adefovir Dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistance CHB. Gastroenterology; 2004, 126:91~101

  22. 目录 • 临床研究 • HBeAg (＋)代偿期肝炎 （研究 437） • HBeAg (－)代偿期肝炎 （研究 438） • 拉米夫定抗药性肝炎 （研究461） • 等待肝移植和肝移植后患者 （研究435） • 疗效特点总结

  23. 肝移植围手术期患者治疗难度大——研究 435 CHB疾病基础情况 Adefovir Dipivoxil therapy for lamivudine-resistance hepatitis B in pre- and post-liver transplantation patients. Hepatology; 2003, 38:1419~27

  24. 0.0 -1.0 -2.0 -3.0 Pre-transplant Post-transplant -4.0 -5.0 0 4 4 8 8 12 12 24 24 36 36 48 48 60 60 72 72 84 84 96 96 169 161 156 149 116 88 57 43 27 24 15 肝移植后 肝移植前 103 98 91 84 52 28 13 2 2 2 0 阿德福韦酯：肝移植围手术期抗病毒治疗——研究 435 与基线HBV DNA变化中位数 log10 copies/mL www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/ 02/slides/3885S1_03_Gilead-Taylor-Brosgart.ppt -

  25. 阿德福韦酯：肝移植围手术期抗病毒治疗——研究435 第48周次要疗效终点 www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/ 02/slides/3885S1_03_Gilead-Taylor-Brosgart.ppt -

  26. 目录 • 临床研究 • HBeAg (＋)代偿期肝炎 （研究 437） • HBeAg (－)代偿期肝炎 （研究 438） • 拉米夫定抗药性肝炎 （研究461） • 等待肝移植和肝移植后患者 （研究435） • 疗效特点总结

  27. 阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的特点 • 口服10mg/天，方便 • 在HBeAg+ 和HBeAg-的代偿期肝病患者有效、安全 • 使HBV-DNA持续降低，使血清ALT恢复正常 • 肝硬化移植前、后治疗安全有效 • 改善肝组织学表现（炎症坏死和纤维化） • 对拉米夫定抗药乙肝患者有效、安全 • 与ADV相关的抗药性突变发生晚，发生率低 • 长期应用没有肾毒性

  28. 谢谢！

  29. 研究437 (ITT)48周疗效结果

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