第十二章 栓剂

1. 第十二章 栓剂

2. 栓剂的概念、特点和质量要求 栓剂基质 影响栓剂中药物吸收的因素 栓剂的制备 栓剂的质量评价及包装贮存

3. 栓剂的概念、特点和质量要求 • 栓剂（Suppository）系指药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。 • 栓剂的作用特点 1）局部作用 通便、止痛、止痒、抗菌消炎等。 2）全身作用 主要是通过直肠给药，并吸收进入血循环而达到治疗作用。

4. 直肠给药吸收途径： 不通过门肝系统：距肛门2cm处 药物 直肠下静脉和肛门静脉 髂内静脉 下腔静脉 大循环 通过门肝系统：距肛门6cm处 药物 直肠上静脉 门静脉 肝脏代谢 大循环 经直肠淋巴系统

5. 栓剂药物全身作用特点：①药物不受胃肠pH或酶的破坏而失去活性。②对胃有刺激的药物可用直肠给药。③用药方法得当，可以避免肝脏的首过效应。④直肠吸收比口服干扰因素少。⑤对不能或者不愿吞服药物的成人或小儿患者用此法给药较方便。⑥给药不如口服方便。栓剂药物全身作用特点：①药物不受胃肠pH或酶的破坏而失去活性。②对胃有刺激的药物可用直肠给药。③用药方法得当，可以避免肝脏的首过效应。④直肠吸收比口服干扰因素少。⑤对不能或者不愿吞服药物的成人或小儿患者用此法给药较方便。⑥给药不如口服方便。

6. 栓剂的质量要求 ①药物与基质应混合均匀，栓剂外形应完整光滑，无刺激性。 ②塞入腔道后，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用。 ③有适宜的硬度，以免在包装、储存或使用时变形。

7. 栓剂基质 • 理想基质的要求： ①室温时有适宜的硬度，塞入腔道时不变形或碎裂。在体温时易软化、融化或溶解。 ②性质稳定，与药物混合后不起反应，亦不防碍主药的作用与含量测定。 ③对粘膜无刺激性、无毒性、无过敏性，欲产生局部作用的栓剂，基质释药应缓慢而持久；欲起全身作用者，则要求引入腔道后能迅速释药。 ④具有润湿或乳化的能力。能容纳较多的水分。 ⑥适用于热熔法和冷压法制备栓剂，且易于脱模。 ⑦油性基质的酸价应在0.2以下，皂化价应在200－245之间，碘价低于7，熔点与凝固点之差要小。 重点关注以下项目：①来源及化学组成；②熔点；③固化点；④皂化价；⑤酸价；⑥碘价；⑦水值。

8. 一、油脂性基质 1．可可豆脂常温下为黄白色固体，可塑性好，无刺激性。熔点为31℃－34℃，加热至25℃时开始软化，在体温下可迅速融化。 化学组成:脂肪酸甘油酯，主要为硬脂酸酯、棕榈酸酯和油酸酯的混合物，还含有少量的不饱和酸酯。含10％以下羊毛脂时其可塑性增加。 • 有些药物如挥发油、樟脑、薄荷油、酚以及水合氯醛等可使可可豆脂熔点显著降低甚至液化，可加入3％－6％的蜂蜡或20％鲸蜡以提高其熔点。 • 代用品：香果脂和乌柏脂等

9. 晶形 熔点 稳定性 • Α 22℃不稳定 • Β 34℃稳 定 • γ18℃不稳定 注意：缓缓加热升温，熔化至2/3时停止加热，使其逐步熔化。----避免晶型转型。

10. 2.半合成脂肪酸甘油酯 系由天然植物油经水解、分馏所得C12－C18游离脂肪酸，部分氢化后再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合物。 1）椰油酯 系由椰油加硬脂酸再与甘油酯化而成。本品为白色块状物，具有油脂臭，不溶于水，熔点35.7℃－37.9℃，凝固点30.6℃ －32.6 ℃。

11. 2）山苍子油酯 亦称为混合脂肪酸酯，是由山苍子油水解、分离得月桂酸再加硬脂酸与甘油经酯化而得，为三酯、二酯、一酯的混合物，三种酯混合的比例不同，成品的熔点也不同，规格有34型（33℃－35℃）、36型（35 ℃ －37℃）、38型（37 ℃ －39 ℃ ）、40型（39℃－41℃）等，其中36型、38型最常用。本品为黄色或乳白色块状物，具有油脂臭，几乎不溶于水或乙醇。 3）棕榈酸酯 系由棕榈酸油加硬脂酸与甘油酯化而成，酸价和碘价低，为较好的半合成脂肪酸酯。

12. 3.合成脂肪酸酯 硬脂酸丙二醇酯 系由硬脂酸与1，2一丙二醇酯化而成，是丙二醇单酯与双酯的混合物，为乳白色或微黄色蜡状固体，熔点36 ℃－38℃。 4.氢化油类由植物油部分或全部氢化而得的白色固体脂肪。

13. 二、水溶性基质 1．甘油明胶 系用明胶、甘油、水三者按一定比例在水浴上加热融合，蒸去大部分水，放冷后凝固而成。 • 甘油明胶多用作阴道栓剂基质，在局部起作用。其优点是有弹性、不易折断，且在体温下不熔化，但塞入腔道后能软化并缓慢地溶于分泌液中，使药效缓和而持久。通常以水:明胶:甘油=10:20:70为宜。

14. 2．聚乙二醇类（PEG） 分子量为200、400及600-无色透明液体；1000-软蜡状，熔点为38℃-40℃；4000以上-固体（4000-熔点为40℃-48℃，6000-为49℃）。 本品对直肠粘膜有刺激作用，为避免其刺激性，可加入约20％的水，或在塞入腔道前先用水润湿，亦可在栓剂表面涂一层鲸蜡醇或硬脂醇薄膜。本品吸湿性较强，受潮容易变形。

15. 聚乙二醇基质不能与银盐、鞣酸、氨替比林、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。水杨酸能使聚乙二醇软化，乙酰水杨酸能与聚乙二醇生成复合物，巴比妥钠等许多药物可从聚乙二醇中析出结晶。聚乙二醇基质不能与银盐、鞣酸、氨替比林、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。水杨酸能使聚乙二醇软化，乙酰水杨酸能与聚乙二醇生成复合物，巴比妥钠等许多药物可从聚乙二醇中析出结晶。

16. 3．非离子型表面活性剂类 1）吐温一61系聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯，为淡琥珀色可塑性固体，熔点为35℃－39℃，有润滑性。 2）聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类 系聚乙二醇的单硬脂酸酯和双硬脂酸酯的混合物，商品代号“S－40”。 3）泊洛沙姆（Poloxamer）系聚氧乙烯、聚氧丙烯的聚合物，商品名为普朗尼克（Pluronic）。本品易溶于水。较常用的型号为188型，熔点为52℃。

17. 影响栓剂中药物吸收的因素 • 生理因素 • 基质因素 • 药物因素

18. 生理因素 • 用药部位：距肛门2cm处，则50％－75％的药物不经门肝系统，可避免首过作用；若距肛门处6cm处，则大部分药物进入门肝系统。 • 直肠的pH值：通常直肠液pH值约7.4，无缓冲能力。因此，药物进入直肠后，直肠内的pH值将由被溶解的药物所决定。 • 直肠环境：若无粪便存在，则有利于药物扩散及与吸收表面的接触，能得到理想的效果。 • 在直肠的保留时间：保留时间越长，吸收越完全。腹泻、直肠脱水者一般不宜使用直肠栓剂。

19. 药物的理化性质 1．溶解度 一般水溶性大的药物易于溶解于体液中，可增加药物与吸收部位的接触面，从而增加吸收。对于脂溶性药物，其油—水分配系数越大，从基质中的释放越缓慢，反之则快。 2．粒径 药物在基质中不溶而呈混悬分散状态时，其粒径大小能影响吸收，粒径越小越易溶解吸收。 3．脂溶性与解离度 直肠粘膜属类脂屏障，对药物分子有选择透过性。脂溶性好，未解离型的药物透过性好，容易吸收。

20. 基质和附加剂 • 当基质的溶解特性正好与药物相反时，有利于药物的释放与吸收（如油脂性基质中水溶性药物释放较快）。 • 为增加栓剂中药物的吸收，也可加入表面活性剂等附加剂。一般在油脂性基质中加入表面活性剂，量少时，可促进药物释放，因而增加吸收；量多时，由于受表面活性剂本身的抑制作用可使吸收降低。

21. 栓剂的制备 1．热熔法 此法应用最广泛。 2．冷压法 主要用于油脂性基质栓剂。冷压法避免了加热对主药或基质稳定性的影响，不溶性药物也不会在基质中沉降。 3．捏搓法 油脂性基质可采用三种方法的任何一种，而水溶性基质多采用热熔法。

22. 热熔法工艺流程： 基质热熔 加入药物混匀 注模 冷却 刮削溢出部分 脱模 质检 包装

23. 药物的处理与混合 • 油溶性药物：直接混入已熔化的油脂性基质中使溶解。 • 水溶性药物：直接加入已熔化的水溶性基质中；用少量水制成浓溶液，用羊毛脂吸收后与油脂性基质混匀。 • 难溶性药物：制成最细粉，过6号筛，与基质混合。 • 含挥发油的中药：量大时加入乳化剂，制成乳剂型基质直接加入。

24. 润滑剂 • 油脂性基质：软肥皂：甘油：90%乙醇 1：1：5 • 水溶性基质：液体石蜡、植物油等油类物质

25. 置换价 系指药物的重量与同体积基质的重量之比。 设含药栓的平均栓重为M，含药栓中每个栓的平均含药量为W，那么M－W即为含药栓中基质的重，又设纯基质栓的平均栓重为G，则G－（M－W）即为这两种栓剂中基质重量之差，亦即为与药物同体积的基质重量。因此置换价(f）的计算公式为： f＝ W／[G-（M-W）] 用测定的置换价可以方便地计算出制备这种含药栓需要基质的重量X：X＝（G－w／f）n 式中n表示拟制备的栓剂枚数。

26. 栓剂的质合评价及包装贮存 （一）质量检查项目和方法 • 外观应光滑、无裂缝、不起霜或变色。 1.重量差异 取栓剂10粒，精密称出总重量，求得平均粒重后，再分别精密称定各粒的重量。取每粒重量与平均粒重相比较，超出限度的药粒不得多出一粒，并不得超出限度一倍。

27. 2．融变时限 测定栓剂在体温( 37℃±1℃)下软化、熔化或溶解的时间。 方法：取栓剂3粒，在室温放置1小时后，进行检查。 药典规定：油脂性基质的栓剂应在30分钟内全部融化或软化或无硬心；水溶性基质的栓剂应在60分钟内全部溶解。如有一粒不合格应另取3粒复试，应符合规定。

28. 3．熔点范围测定 用油脂性基质制成的栓剂应测定其熔点范围，一般规定应与体温接近（约37℃）。水溶性基质的栓剂，其熔点对吸收影响不大，故无严格要求。

29. 4．体外溶出试验与体内吸收试验 1）体外溶出速度试验 将待测栓剂置于透析管滤纸筒或适宜的微孔滤膜中，浸人盛有介质并附有搅拌器的容器中，于37℃每隔一定时间取样测定，每次取样后补充适量溶出介质，使总容积不变，求出从栓剂透析至外面介质中的药物量，作为在一定条件下基质中药物溶出速度的指标。

30. 2）体内吸收试验 先进行动物试验，可用家兔或狗。开始时剂量不超过口服剂量，以后再二倍或三倍地增加剂量。给药后，按一定的时间间隔抽取血液或收集尿液，测定药物浓度，描绘出血药浓度一时间曲线（或尿中药量与时间关系），计算出体内药物动力学参数，最后求出生物利用度。人体志愿者的体内吸收试验方法与此相同。

31. 栓剂的包装与贮存 1.栓剂的包装 原则上要求每个栓剂都要包裹，不得外露；栓剂之间要有间隔，不得互相接触。 2.栓剂的贮存 一般的栓剂应贮存于30℃以下，油脂性基质的栓剂应格外注意避热，最好在冰箱中（2℃~ -2℃）保存。甘油明胶类水溶性基质的栓剂，应密闭、低温贮存。

32. 缓释、控释栓剂 双层栓剂 • 上下层栓剂：下半部为水溶性基质,使用时能迅速释放药物.上半部为油溶性基质, 起缓释作用,可以较长时间地保持平稳有效的血药浓度。 • 内外层栓剂：外层遇体温迅速熔化,其中所含的药物被吸收后呈现疗效,起速释作用;而栓芯中的基质熔化时间较慢,在间隔一定时间后才能发生疗效,起缓释作用。

33. 中空栓剂 • 是1984年始于日本的一种栓剂,其外层为基质制成的壳,中心部分可填充固体或液体形态的药物,通过 调节其开口部位(开口部位基质熔点稍低)可达到控制释药目的。

34. 渗透泵栓剂 • 美国Alga公司采用渗透泵原理研制了渗透泵型控释栓剂，其最外层为不溶解的微孔膜,水分可进入,药物可由微孔中慢慢渗透出来。

35. 微囊栓剂 • 将药物先制成微囊,然后将微囊与基质混合制成栓剂 或用适当比例未经微囊化处理的药物作为速释部分,再与微囊化药物混合加入基质中制成的栓剂.

36. 膜控释药栓剂 • 由含药膜,控释膜,骨架三部分组成,是在栓剂外面覆盖着一层高分子聚合物膜作为控释膜而控制药物的释放。