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Trasplante cardiaco y Terapia celular

Cardiología 2004 Antequera, 10 de Diciembre 2004. Trasplante cardiaco y Terapia celular. M Crespo Leiro CHU Juan Canalejo. La Coruña. Trasplante cardiaco. Tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Jessup M. NEJM, 2003. Historia natural de la IC refractaria terminal.

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Trasplante cardiaco y Terapia celular

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Presentation Transcript

  1. Cardiología 2004 Antequera, 10 de Diciembre 2004 Trasplante cardiaco y Terapia celular M Crespo Leiro CHU Juan Canalejo. La Coruña

  2. Trasplante cardiaco

  3. Tratamiento de la insuficiencia cardiaca Jessup M. NEJM, 2003

  4. Historia natural de la IC refractaria terminal REMATCH Trial, NEJM 2001

  5. Años 2101 1798 1496 1257 1036 820 634 464 307 182 111 69 N: 4041 2832 2449 REGISTRO ESPAÑOL DE TRASPLANTE CARDÍACO 1984-2002Supervivencia actuarial. Almenar L, Rev Esp Cardiol 2003

  6. REGISTRO ESPAÑOL DE TRASPLANTE CARDÍACO 1984-2003Número de trasplantes / año.

  7. REGISTRO ESPAÑOL DE TRASPLANTE CARDÍACO 1984-2002Causas de muerte de los donantes.

  8. Edad del Donante ISHLT 2004 ISHLT. J Heart Lung Transplant 2004; 23: 796-803

  9. Edad del receptor (Registro ISHLT) ISHLT. J Heart Lung Transplant 2004; 23: 796-803

  10. Trasplante CardiacoRegistro ISHLTSupervivencia Kaplan-Meier (1/1982-6/2002) ISHLT. J Heart Lung Transplant 2004; 23: 796-803

  11. Trasplante cardiaco. Limitaciones REGISTRO ESPAÑOL DE TC 1984-2001Causas de mortalidad por periodos

  12. Trasplante cardiaco. Limitaciones Morbilidad post-TC en Adultos Incidencia acumulativa a los 5 años (Abril 1994-Dic 2001) UNOS 2002

  13. Trasplante cardiaco. Ventajas ADULT HEART RECIPIENTSFunctional Status (ISHLT. April 1994-December 2001)

  14. REGISTRO ESPAÑOL DE TC 1984-2002Supervivencia actuarial por periodos. % Log Rank: < 0.0001 80% 75% 70% MP: 13% MP: 15% MP: 16% 72% 65% 58% Almenar L, Rev Esp Cardiol 2003

  15. Diagnóstico Rechazo Agudo Rechazo celular agudo Working Group ISHLT 1990 Rechazo agudo humoral (C4d) R Rodriguez, JHLT 2003 CD8, citokinas, reconocimiento MHC Marcadores cles B, Eisen JHLT 2003 S74 Expresión génica en PBL Microarrays

  16. CARGO: The Cardiac Allograft Rejection Gene Expression Observational Study Pefiles de expresión genética y rechazo Eisen et al ISHLT 2003, Deng et al AHA 2003, Marboe et al ISHLT 2004, Mehra et al ISHLT 2004, Webber et al ISHLT 2004 25,000 genes secuenciados 8000 genes 200 genes 10-20 genes por ensayo panel Bancos DNA Perfil de expresión de los microarray Real-time PCR Marcadores correlacionados con rechazo agudo Panel de PCR y desarrollo de algoritmo sensible y reproducible Sequence database mining Microarray de leucocitos Literatura publicada Secuenciación Microarrays Real-time PCR

  17. CARGO: The Cardiac Allograft Rejection Gene Expression Observational Study Test molecular. Rechazo agudo vs quiescencia • Algoritmos de PCR multigenes para diferenciar “quiescencia” de rechazo • (Deng et al. AHA 2003, Eisen et al. ISHLT 2003) • Múltiples genes en múltiples vías serán necesarios para estudiar la variabilidad biologica de cada paciente • Los genes más informativos son los implicados en: • activación y regulación alloimnune mediada por celulas, • Actividad hematopoietica • Movilización de las “stem cell” • Vias moleculares discriminatorias • Stem Cell mobilization: e.g., CXCR4, TNFSF4 • NK cell activation: e.g., KLRC1, GNLY • Cell trafficking / Integrins: e.g., ITGAM • B-cell differentiation: e.g., PDCD1 • T-cell activation: e.g., CCR7 • Graft failure: e.g., DAB1, ADM • Hematopoiesis: e.g., ALAS2, HBG Mehra, ISHLT 2004

  18. CARGO: The Cardiac Allograft Rejection Gene Expression Observational Study Algoritmo (0 a 6) Predicción de Rechazo cardiaco celular (ISHLT > 3A) RR 4.6 p = 0.0003 Mehra, ISHLT 2004

  19. Inmunosupresión y TC Aza + Est altas dosis + ATG 1967 CsA + Aza + Est bajas dosis (“triple terapia”) 1980 + ATG / OKT3 Tacrolimus vs CsA y MMF vs Aza 1990 Sirolimus / Everolimus 2000 AcM humanizados antag IL2R

  20. Inmunosupresión. Trasplante Cardiaco Seguimiento entre Enero 2001 y Junio 2003 ISHLT. J Heart Lung Transplant 2004; 23: 796-803

  21. Inmunosupresión y TC Aza + Est altas dosis + ATG 1967 CsA + Aza + Est bajas dosis (“triple terapia”) 1980 + ATG / OKT3 Tacrolimus vs CsA y MMF vs Aza 1990 Sirolimus / Everolimus 2000 AcM humanizados antag IL2R

  22. Inmunosupresores. Nivel de actuación

  23. Inhibidores de la mTORNuevos fármacos antiproliferativos ANTI-PROLIFERATIVO • Actividad en vasos1/ vía aérea • Inhibe la proliferación de las células del músculo liso vascular/ fibroblastos estimulada por factores de crecimiento1 INMUNOSUPRESOR • Actividad en linfocitos1 • Sinergismo con CsA para la prevención del rechazo de órganos y la prolongación de la sobrevida del injerto2 • Previene injuria inmunológica del endotelio1/epitelio RECHAZO AGUDO REMODELACIÓN VASCULAR 1. Schuler W y col. Transplantation 1997;64:36–42 2. Schuurman H-J y col. Transplantation 1997;64:32–5.

  24. A B C B C A Enfermedad vascular del injerto IVUS

  25. Inhibidores de la mTOR y trasplante cardiaco EVEROLIMUS Y SIROLIMUS Eisen HJ, NEJM 2003; 349: 847 Everolimus 1,5 mg Everolimus 3 mg Azatioprina 1-3 mg/kg CsA, esteroides Estatinas A + ciego N= 634 + Keogh A, Circulation 2004; 110: 2694 CsA, esteroides Estatinas Sirolimus (n=92) Azatioprina (n=44) N= 136 + A + abierto

  26. Inhibidores de la mTOR y trasplante cardiaco Eisen HJ, NEJM 2003; 349: 847 N= 634 1º. Rechazo 6 meses EVI (IVUS) a 2 años Supervivencia Objetivo Keogh A, Circulation 2004; 110: 2694 N= 136 1º. Rechazo 6 meses EVI (IVUS) a 6m y 2 años Supervivencia Objetivo

  27. Baja incidencia de rechazo agudo Rechazo agudo Grado 3A probado con BEM 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Everolimus 1.5mg (n=209) Everolimus 3.0mg (n=211) AZA (n=214) % Reduction AZA Kaplan–Meier estimate (%) 1.5 mg 27%*,+ 3.0 mg 52%** 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 Study duration (days) *p =0.005 vs AZA;**p < 0.001 vs AZA;+p =0.005 vs everolimus 3mg

  28. Lumen Area sección transversal (mm2) Diámetro máximo (mm) Diámetro mínimo (mm) Area lumen Grosor mínimo íntima Area intimal Media-Adventicia (MA) Area sección transversal (mm2) Diámetro máximo (mm) Diámetro mínimo (mm) Grosor de la íntima Area intimal (mm2) Grosor máximo íntima (mm) Grosor mínimo íntima (mm) Grosor máximo íntima Area Media-Adventicia Medidas IVUS

  29. 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Selección de Imágenes y Segmentos 18 mm 18 imágenes Se identificaron los segmentos: Retroceso automático (0.5mm/seg), imágenes a a intervalos de 1 mm, con un mínimo de 11 imágenes emparejadas

  30. IVUS basal n = 450 Sin IVUS n = 184 IVUS a 12 meses n = 279 Sin IVUS a 12 m n = 171 Técnicam. inadecuado n = 25 Lab del estudio pral n = 254 Análisis emparejado n = 211 Sin análisis n = 43 Población de IVUS 634 Pacientes

  31. 18 18 17 17 16 16 15 15 14 14 13 13 12 12 11 11 10 10 9 9 8 8 7 7 6 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 Método 12 meses Basal Variable Pral de Eficacia: Desde la visita basal a los 12 meses se observó un cambio en el promedio del grosor de la íntima en segmentos idénticos.

  32. Método 18 18 17 17 16 16 15 15 14 14 13 13 12 12 11 11 10 10 9 9 8 8 7 7 6 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 12 meses Basal Cambios en el Area: Cambios en el promedio del área del grosor de la íntima en segmentos idénticos, desde la visita basal a los 12 meses

  33. Método Cambios en el Volumen: Cambios en el Volumen de la íntima en segmentos idénticos desde la visita Basal a los 12 meses.

  34. Everolimus vs azatioprina en TC (+ CsA y esteroides) Mejor Everolimus Eisen HJ, NEJM 2004

  35. Sirolimus vs azatioprina en TC (+ CsA y esteroides) IVUS basal y 6 meses Espesor intima-media Area intima-media Diametro luminal minimo Area luminal Volumen de placa Mejor sirolimus Keogh A, Circulation 2004

  36. Inhibidores de la mTOR en TC • Everolimus* / Sirolimus** vs aza ( + CsA + Est) • Menor número de rechazos • Menor progresión de EVI (IVUS) • Supervivencia igual •  Nefrotoxicidad *NEJM 2003 **Circulation 2004 Preguntas por contestar Nefrotoxicidad. Niveles de CsA (?) Everolimus / Sirolimus vs micofenolato mofetil (?) Ensayos clínicos en marcha

  37. Terapia celular Cardiomioplastia celular / Cardiomiogénesis celular Liberación de células madre o progenitoras en el lugar del daño cardiaco para poder restaurar el flujo sanguíneo y la contractilidad del corazón previamente infartado o disfuncionante

  38. Cardiomioplastia celular oCardiomiogénesis celular Estudios experimentales • Cardiomiocitos fetales • Mioblastos esqueléticos autólogos • Células musculares lisas • Mioblastos inmortalizados • Células derivadas del corazón adulto • Células madre embrionarias • Células de médula ósea (estroma) • Células de médula ósea (mononucleadas)

  39. Cardiomioplastia celular oCardiomiogénesis celular Estudios clínicos • Cardiomiocitos fetales • Mioblastos esqueléticos autólogos • Células musculares lisas • Mioblastos inmortalizados • Células derivadas del corazón adulto • Células madre embrionarias • Células de médula ósea (estroma) • Células de médula ósea (mononucleadas)

  40. Cardiomioplastia celular oCardiomiogénesis celular Estudios clínicos (SOLO ESTUDIOS DE SEGURIDAD) • Cardiomiocitos fetales • Mioblastos esqueléticos autólogos • Células musculares lisas • Mioblastos inmortalizados • Células derivadas del corazón adulto • Células madre embrionarias • Células de médula ósea (estroma) • Células de médula ósea (mononucleadas)

  41. Comparación Mioblastos vs células derivadas de Médula ósea en la reparación CV Taylor DA, Int J Cardiol 2004

  42. ESTUDIOS CLINICOS Myoblast transplantation for heart failure Menasche P, et al Lancet 2001, 357: 279-280 N=10, CI crónica Mioblastos autólogos Inyección epicárdica + CABG Reparación de miocardio infartado mediante trasplante autólogo de células mononucleadas de médula ósea intracoronarias en humanos Strauer B, et al Circulation 2002; 106: 3009-17 N=10, Post-IAM Cels Médula Osea Infusión intracoronaria (4-7d)

  43. N = 10 Función cardiaca a 3 meses Perfusión miocárdica a 3 meses Strauer B, et al Circulation 2002; 106: 3009-17

  44. Estudios de Terapia Celular aplicada al Miocardio

  45. Estudios de Terapia Celular aplicada al Miocardio

  46. Autologous intramyocardial injection of cultured skeletal muscle-derived Stem cells in patients with non-acute myocardial infarction Herreros J, Eur Heart J 2003; 24: 2012-20 • Estudio Clínico: Fase I seguridad y factibilidad • Pacientes CI crónica e IAM antiguo que son intervenidos de CABG (n= 12). Concomitantemente: • Inyección intramiocárdica mioblastos esqueléticos autólogos • Obtenidos del vasto lateral 3 semanas antes y cultivados (SA) • No aleatorizado • ECO 2D y ADB (función) y PET (viabilidad) basal y 3 meses • Resultados clínicos: • No efectos adversos relacionados (No arritmias) • 3 m:  función regional y global  viabilidad

  47. Experimental and clinical regenerative capability of human bone marrow cells after myocardial infarction. Fdez-Avilés et al. Circ Research 2004 • Estudio Clinico: Fase I seguridad y factibilidad • Pacientes con IAM extenso reperfundido (n= 20) • Infusión intracoronaria CMO autólogas • (13,5 ± 5 dias post-IAM) • No aleatorizado (13 controles) • RNM basal y 6 meses • Resultados clínicos: • No efectos adversos relacionados • RNM 6m:  VTD,  función regional y global y espesor  pared

  48. Experimental and clinical regenerative capability of human bone marrow cells After myocardial infarction. Fdez-Avilés et al. Circ Research 2004 RNM basal y a 6 meses Función ventricular Grosor parietal

  49. Experimental and clinical regenerative capability of human bone marrow cells After myocardial infarction. Fdez-Avilés et al. Circ Research 2004 Estudio experimental: Capacidad regenerativa del miocardio “in vitro” 5% de CMO: Cultivo en rodajas corazón ratón. Conexina 43 y Ac frente actina sarcomérica

  50. Citokinas Movilización Cels MO IAM extenso en ratón tratado con citokinas “presumible” translocación al corazón IAM extenso en ratón no tratado reparación cardiaca Orlic et al, PNAS 2001

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