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Chap itre VIII.

Chap itre VIII. Maladies auto-immunes. Mécanismes des lésions fibrosantes : rôle de l’immunité innée. TLR4 est surexprimé dans la peau et les poumons des patients sclérodermiques et dans le modèle animal des souris bléomycine

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  1. Chapitre VIII. Maladies auto-immunes

  2. Mécanismes des lésions fibrosantes : rôle de l’immunité innée • TLR4 est surexprimé dans la peau et les poumons des patients sclérodermiques et dans le modèle animal des souris bléomycine • Une surexpression constitutive de TLR4 dans les fibroblastes rend ces derniers sensibles au TGFb → production de collagène et différenciation en myofibroblastes • L’inactivation de TLR4 s’oppose à l’apparition de lésions fibrotiques TLR4 TLR3 • Une stimulation de TLR4 est capable d’induire la phosphorylation des Smadet de favoriser l’apparition de lésions profibrosantes • La stimulation de TLR3 par un agoniste comme le poly-IC a un effet inverse et bloque l’apparition de lésions fibrosantes Sclérodermie TGF1 Fibrose Fibroblaste • Une stimulation TLR4 pourrait participer à l’apparition de lésions profibrosantesUne stimulation de TLR3 s’oppose à l’action fibrosante du TGFb ACR 2011 - D’après Abhattacharyya (2537), Fang (1819)

  3. Mécanismes des lésions fibrosantes : rôle de JAK2 • Les phénomènes de fibrose au cours de la sclérodermie se caractérisent par une activation fibroblastique excessive conduisant à un excès de synthèse de la matrice extracellulaire • Une augmentation de l’activation de JAK2 est observée dans la peau de patients sclérodermiques • La stimulation de fibroblastes normaux par le TGFb augmente la phosphorylation de JAK2 • La préincubation de fibroblastes normaux par un inhibiteur de JAK2 (TG101209) prévient les phénomènes de fibrose induits par le TGFb (synthèse de collagène) VIII – Maladie auto-immunes – Sclérodermie • L’effet antifibrosant de TG101209 est confirmé dans 2 modèles animaux de fibrose cutanée (induction par la bléomycine et souris tight skin 1) JAK JAK JAK JAK JAK JAK STAT STAT Cytoplasme STAT • L’inhibiteur de JAK2 (TG101209) pourrait être une approche thérapeutique dans les lésions fibrosantes de la sclérodermie STAT Noyau STAT Transcription STAT ACR 2011 - D’après Dees (2427)

  4. Mécanismes des lésions fibrosantes : rôle de la voie Wnt • La voie Wnt est activée au cours de la sclérodermie avec une accumulation de b-caténine, facteur de transcription, qui après activation va transloquer dans le noyau pour activer la synthèse de gènes cibles • Le TGFb est capable d’activer la voie Wnt par une inhibition de Dkk-1, puissant inhibiteur de la voie Wnt • L’activation de la voie Wnt conduit à des phénomènes de fibrose (synthèse de collagène) sur des cultures de fibroblastes Wnt VIII – Maladie auto-immunes – Sclérodermie • L’expression de Dkk-1 est diminuée dans la peau des patients sclérodermiques par rapport aux sujets sains • Une surexpression de Dkk-1 est capable de bloquer l’effet fibrosant induit par le TGFb Wnt Wnt Complexe de destruction -caténine • L’effet fibrosant du TGFb est en partie médié par la voie Wnt Gènes cibles (par exemple : axine-2) ACR 2011 - D’après Akhmetshina (2535)

  5. Échographie articulaire dans la sclérodermie (1) • Évaluation des lésions tendineuses et synoviales difficiles dans la sclérodermie en raison de l’atteinte cutanée • Étude de 52 patients consécutifs • Âge moyen : 56,3 ans (+ 14,1) ; femmes : 75 % • Durée d’évolution moyenne de la maladie : 8,6 ans • 40 % de formes cutanées diffuses VIII – Maladie auto-immunes – Sclérodermie Ténosynovite fibrosante • Analyses échographiques des mains-poignets • synovites • ténosynovites • calcinose • troubles de la microvascularisation (power Doppler) • Corrélation avec l’examen clinique et radiographique ACR 2011 - D’après Elhai (1718)

  6. Échographie articulaire dans la sclérodermie (2) • Les synovites et ténosynovites sont plus fréquemment détectées en échographie (46 % et 27 % respectivement) qu’à l’examen clinique (15 % et 6 % respectivement) • Le handicap n’est pas associé à la présence de synovites ou de ténosynovites • Une CRP élevée est associée à la présence de lésions inflammatoires en power Doppler (p = 0,04) • Absence d’intérêt de l’échographie pour les lésions de calcinose ou d’acro-ostéolyse bien visualisées en radiographie standard VIII – Maladie auto-immunes – Sclérodermie Calcinose • L’échographie articulaire est plus sensible que l’examen clinique pour la détection de synovites et de ténosynovites au cours de la sclérodermie ACR 2011 - D’après Elhai (1718)

  7. L’IRM cardiaque permet de détecter des atteintes cardiaques asymptomatiques • Étude transversale • 62 patients sclérodermiques : 29 formes cutanées diffuses (47 %) et 33 formes cutanées limitées (53 %), évolution moyenne de 9,7 ans, pas de facteur de risque cardiovasculaire • Réalisation d’une IRM cardiaque et angiotomographie coronarienne • Résultats • 79 % : troubles de perfusion myocardiques • 45 % : fibrose myocardique plus fréquente au ventricule gauche et dans les formes diffuses de la maladie (58,6 %) par rapport aux formes limitées (33,3 %) • Perfusion coronarienne normale dans 93 % des cas • Facteurs associés aux anomalies de la microvascularisation : CRP élevée et présence d’anti-b2GpI VIII – Maladie auto-immunes – Sclérodermie • L’IRM est un examen sensible pour la détection d’anomalies de perfusion et de fibrose myocardique par atteinte de la microvascularisation de la sclérodermie ACR 2011 - D’après Rodriguez-Reyna (2484)

  8. Traitement des atteintes articulaires de la sclérodermie • Étude de l’efficacité du tocilizumab (8 mg/kg/mois) et de l’ABA (10 mg/kg/mois) dans les atteintes articulaires synoviales de la sclérodermie • Étude ouverte de 18 patients (tocilizumab [n = 14], ABA [n = 4]) • 46 % de formes cutanées diffuses avec 4 patients anti-CCP+ VIII – Maladie auto-immunes – Sclérodermie * p < 0,05 • Étude pilote suggérant que le tocilizumab et l’ABA pourraient être efficaces dans le traitement des synovites au cours de la sclérodermie ACR 2011 - D’après Meunier (1462)

  9. Étude RITAPS : rituximab dans le SAPL (1) • Étude de phase II visant à évaluer la tolérance (objectif principal) et l’efficacité (objectif secondaire) du RTX dans le SAPL • Variation du taux des APL sous traitement • Évaluation de l’efficacité clinique • 19 patients (âge : 40,5 + 13,8 ans) avec 1 critère biologique (anticoagulant lupique, anticardiolipine [> 40 UI] et anti-b2GPL [> 40 UI] avec 2 tests + sur 12 semaines ) et 1 critère clinique • 2 perfusions de 1 000 mg, J1 et J15 avec un suivi sur 12 mois VIII – Maladie auto-immunes – SAPL Caractéristiques cliniques des patients Traitements associés 5 8 Thrombopénie ASA Anémie hémolytique 1 HCQ 9 5 3 Valvulopathie Statine Ulcérations cutanées 5 Warfarine 7 2 4 Néphropathie Stéroïdes Troubles cognitifs 6 Immunosuppresseur 2 0 1 2 3 4 5 6 0 2 4 6 8 10 ACR 2011 - D’après Erkan (727)

  10. Étude RITAPS : rituximab dans le SAPL (2) • Profil de tolérance « classique » pour le RTX • Efficacité variable selon les paramètres cliniques • Réponse clinique pour les ulcères cutanés dont certains évoluaient de façon chronique • Aucune efficacité du RTX sur le taux des APL RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; NR : non-réponse ; R : rechute VIII – Maladie auto-immunes – SAPL • Efficacité modeste du RTX dans le SAPL en dehors des atteintes cutanées à type d’ulcère chronique ACR 2011 - D’après Erkan (727)

  11. Carence en vitamine D dans le lupus : conséquences cliniques • 802 patients lupiques suivis pendant 68 semaines • Âge moyen : 44,9 ans ; femmes : 91 % • EVA médecin moyenne : 0,6 + 0,7 et SELENA SLEDAI : 2,2 + 2,9 • Dosage de vitamine D (25 [OH] D3) • Si dosage < 40 ng/ml : supplémentation avec 50 000 U par semaine + Ca/vit. D 200 U x 2/j • Objectif : dosage vit. D > 40 ng/ml • Évaluation de l’impact sur • EVA médecin et SELENA SLEDAI • Protéinurie/créatininémie, C3 et C4, anti-ADN VIII – Maladie auto-immunes – Lupus • La correction d’une carence en vitamine D n’a pas d’impact significatif sur l’activité du lupus, mais corrige certains paramètres biologiques ACR 2011 - D’après Petri (596)

  12. Carence en vitamine D dans le lupus : conséquences cliniques et immunologiques (1) • Objectif : évaluer les effets immunologiques d’une supplémentation en vitamine D de patients lupiques • 24 patients lupiques (critères ACR) • Âge moyen 31 + 8 ans ; femmes : 100 % • SELENA SLEDAI moyen : 2 (0-8) • Carence en vitamine D (25[OH]D3) définie par dosage < 30 ng/ml • Doses stables d’immuno-suppresseurs et de corticoïdes • Correction de la carence par 100 000 UI par semaine pendant 4 semaines puis 100 000 UI par mois pendant 6 mois VIII – Maladie auto-immunes – Lupus *** 80 12 250 1,5 *** * 60 200 8 ** 1,0 25(OH)D3(ng/ml) 150 SLEDAI C3 (g/l) Anti-ADN (UI/ml) 40 100 4 0,5 20 50 0 0 0 0 J0 M2 M6 J0 M2 M6 J0 M2 M6 J0 M2 M6 Dosage 25(OH)D3 SELENA SLEDAI C3 Anti-ADN * p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001 ACR 2011 - D’après Terrier (577)

  13. Carence en vitamine D dans le lupus : conséquences cliniques et immunologiques (2) • La supplémentation en vitamine D a induit • Une diminution des lymphocytes Th1 • Une diminution des lymphocytes B mémoires (IgD- CD27-) • Une augmentation des lymphocytes T régulateurs (CD4+ CD25high CD127- FoxP3+) à M2 et M6 • Une diminution des Th17 à M2 et M6 VIII – Maladie auto-immunes – Lupus Lymphocytes Th1 Lymphocytes B mémoires Lymphocytes Treg Lymphocytes Th17 % % 25 20 3,0 30 5,0 16 2,5 20 14 15 25 4,5 2,0 IFNg des CD4+ T (%) Cellules/ml Cellules/ml 12 15 10 1,5 IL-17A+ CD4+ T(%) 20 4,0 10 10 1,0 5 15 3,5 5 8 0,5 0 0 10 0,0 6 3,0 J0 M2 M6 J0 M2 M6 J0 M2 M6 J0 M2 M6 • La correction d’une carence en vitamine D est capable d’induire in vivo un profil immunorégulateur favorable dans le lupus ACR 2011 - D’après Terrier (577)

  14. Interféron alpha kinoïde dans le lupus (1) • Principe des kinoïdes • Développement d’une réponse immune polyclonale vis-à-vis de la cytokine donnée en la rendant immunogène en la couplant à une grosse protéine de transport, la KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) extraite d’un gastéropode vivant dans les eaux californiennesIl existe à ce jour des kinoïdes du TNFa, de l’IFNa et du VEGF CytokinerHu IFNa KinoïdeIFNk VIII – Maladie auto-immunes – Lupus administration i.m.+ émulsion adjuvante Inactivationetconjugaison KLH(protéine de transport) • La réponse immunitaire se développe vis-à-vis des 13 types d’IFNasans cross-réactivité vers l’IFNb ou l’IFNg • Pas d’induction d’anticorps bloquants comme pour les anti-TNF ACR 2011 - D’après Houssiau (2470)

  15. Interféron alpha kinoïde dans le lupus (2) • Tolérance • Réactions inflammatoires modérées au point d’injection • Une rechute sévère liée à un arrêt brutal des corticoïdes • Pas d’infection virale • Étude transcriptomique de la signature IFNa sur les PBMC Variation d’expression de gènes cibles de la signature IFNa V11-V0 V10-V0 2 1 • Répression de la signature IFNa (pour ceux qui en avaient une à l’inclusion) sous l’effet du traitement • Détection d’anticorps anti-IFNa dans 100 % des cas VIII – Maladie auto-immunes – Lupus 0 -1 -2 * * * p < 0,0005 -3 Placebo IFN signature négative IFN signature positive Placebo IFN signature négative IFN signature positive • À l’inclusion : 2 groupes de patients • Avec signature IFNa (anti-ADN , C3/C4 ) • Sans signature IFNa ACR 2011 - D’après Houssiau (2470)

  16. Analyses des données de BLISS-52 et de BLISS-76 pour l’atteinte rénale Aucune atteinte sévère à l’inclusion (critère d’exclusion) Patients avec atteintes rénales modérées à l’inclusion Placebo : 16,4 % Bélimumab 1 mg : 16,1 % Bélimumab 10 mg : 15,1 % Placebo Bélimumab 1 mg/kg R Bélimumab 10 mg/kg M18 M2 M3 J0 J14 J28 Bélimumab (anti-BAFF) dans les néphropathies lupiques : analyse post hoc des études BLISS-52 et BLISS-76 à 52 semaines (1) • BLISS-52 : 865 patients • BLISS-76 : 819 patients • SELENA-SLEDAI ≥ 6 • ANA ≥ 1 : 80 et/ou anti-ADN ≥ 30 UI/ml • Pas d’atteintes rénales ou du système nerveux central sévères VIII – Maladie auto-immunes – Lupus ACR 2011 - D’après Dooley (2472)

  17. Bélimumab (anti-BAFF) dans les néphropathies lupiques :analyse post hoc des études BLISS-52 et BLISS-76 à 52 semaines (2) • Réduction du nombre de rechutes rénales • Augmentation du pourcentage de rémissions rénales • Réduction de la protéinurie si > 0,5 g/24 h à l’inclusion • Augmentation du pourcentage de patients négativant les anti-ADN ou augmentant le taux de C3/C4 par rapport au groupe placebo Rechutes rénales Rémission Durée de rémission VIII – Maladie auto-immunes – Lupus 5 100 180 Bélimumab 1 mg/kg Placebo Bélimumab 10 mg/kg 167 160 140 139 4 80 140 70,5 66,7 120 2,8 58,7 3 60 2,5 Patients en rechute rénale (%) Nbre de jours en rémission 100 Patients en rémission (%) 80 2 40 1,4 60 40 1 20 20 0 0 0 (n = 562) (n = 559) (n = 563) (n = 75) (n = 67) (n = 78) (n = 75) (n = 67) (n = 78) • Étude exploratoire suggérant une efficacité sur certains paramètres rénaux du lupus ACR 2011 - D’après Dooley (2472)

  18. Bélimumab (anti-BAFF) : tolérance à 6 ans • Étude de tolérance du bélimumab à 6 ans sur plus de 1 500 patients-année VIII – Maladie auto-immunes – Lupus Effets indésirables exprimés en valeur absolue (et taux pour 100 patients-année) pour les patients traités par bélimumab • Les données de tolérance du bélimumab à 6 ans montrent une stabilité dans le temps des effets indésirables en particulier pour les infections sévères qui sont peu prévalentes ACR 2011 - D’après Merrill (584)

  19. Abatacept et atteintes rénales : pas d’efficacité démontrée (1) Placebo (n = 100) • Patients traités par • MMF : 1,5-3 g/j • Prednisone jusqu’à 60 mg/j pendant 28 j puis décroissance selon réponse • Pulses de méthylprednisolone autorisés pour contrôler l’atteinte rénale ou extrarénale • Objectif : évaluation de l’efficacité de l’ABA dans les néphropathies rénales • Critères d’inclusion • Néphropathies de classe III ou IV (biopsie rénale) • Ratio protéinurie/créatininémie > 50 mg/mmol • Anomalie du sédiment urinaire (hématurie, leucocyturie) • Critères d’exclusion • Créatininémie > 3 mg/dl ou augmentation > 1 mg/dl sur le 1er mois • Atteinte sévère neurologique centrale sévère ABA 30/10 (n = 99) 30 mg/kg jusqu’à J57 (4 doses) puis 10 mg/kg/mois R ABA 10/10 (n = 99) 10 mg/kg/mois jusqu’à la fin VIII – Maladie auto-immunes – Lupus Injection tous les 28 jours J0 J15 J337 ACR 2011 - D’après Furie (2469)

  20. Abatacept et atteintes rénales : pas d’efficacité démontrée (2) • Critère principal de jugement • Délai jusqu’à une réponse rénale complète, soit • Débit de filtration glomérulaire comparable à l’inclusion si normal initialement (+ 10 %) et comparable à la valeur connue 6 mois avant l’atteinte rénale (+ 10 %) • Ratio protéinurie/créatininémie < 30 mg/mmol • Normalité du sédiment urinaire • Ensemble de ces résultats stables sur 1 mois VIII – Maladie auto-immunes – Lupus 30 ABA 30/10 mg/kg (HR = 1,4 : p = 0,422) ABA 10/10 mg/kg (HR = 1,3 : p = 0,549) Placebo 16 % 20 14 % Patients (%) 12 % 10 0 Jours depuis la randomisation 0 56 112 168 224 280 336 392 • L’ABA n’a pas démontré son efficacité dans le traitement des néphropathies rénales ACR 2011 - D’après Furie (2469)

  21. Étude rétrospective sur 242 patients vus entre janvier 1995 et juillet 2010 (âge moyen : 62,6 + 14,5 ans ; 69 % de femmes) Critères d’exclusion : infection par le VIH, VHC ou VHB Étude CryoVas : les vascularites cryoglobulinémiques non infectieuses (1) Étiologies Manifestations cliniques (%) 90 VIII – Maladie auto-immunes – Vascularites 80 Hémopathie 22 % 70 60 50 40 30 20 10 0 Articulations Neuropathie Rein GI Peau ACR 2011 - D’après Terrier (857)

  22. L’association RTX + corticoïdes est la plus efficace pour obtenir une réponse clinique complète, une réponse rénale, une dose de corticoïdes < 10 mg/j à 6 mois et une réponse immunologique Les taux d’infections sévères sont plus élevés sous RTX + corticoïdes (en particulier si corticothérapie > 50 mg/j, 71 % versus 39 % [p < 0,01]) Étude CryoVas : les vascularites cryoglobulinémiques non infectieuses (2) • 3 groupes de traitements principaux • Corticothérapie seule • Corticothérapie + RXT • Corticothérapie + agents alkylants VIII – Maladie auto-immunes – Vascularites ACR 2011 - D’après Terrier (857)

  23. Vascularite de Takayasu : traitement endovasculaire versus chirurgical (1) • Étude rétrospective portant sur 79 patients atteints de vascularite de Takayasu • 166 procédures vasculaires (104 chirurgicales [62,7 %] et 62 endovasculaires [37,3 %]) - suivi moyen : 6,5 ans (2,2-11,5) • Pas de différence dans le choix du traitement en fonction de la localisation vasculaire sauf pour les artères rénales : endovasculaire (20,8 %) versus chirurgie (5,8 %) [p = 0,006] • Principales complications observées • Resténose (n = 42) • Hémorragie (n = 6) • Sepsis (n = 4) • Thrombose (n = 7) • Insuffisance rénale (n = 7) • Accident vasculaire cérébral (n = 4) • Hypertension (n = 4) VIII – Maladie auto-immunes – Takayasu ACR 2011 - D’après Saadoun (859)

  24. Vascularite de Takayasu : traitement endovasculaire versus chirurgical (2) • La procédure percutanée était plus associée à des complications que la procédure chirurgicale : OR (IC95) : 3,61 (1,3-10,3) ; p = 0,021 • Les facteurs associés au risque de rechute étaient la présence d’un syndrome inflammatoire (analyse multivariée) : CRP (p < 0,001), VS (p < 0,001), fibrinogène (p < 0,005) Survie sans rechute : toutes procédures Survie sans rechute en fonction de la procédure VIII – Maladie auto-immunes – Takayasu 100 100 80 Endovascularite percutanée Chirurgie 80 60 60 Survie sans complication artérielle (%) Survie sans complication artérielle (%) 40 40 78 % 56 % 45 % 20 p < 0,05 20 0 0 Années 0 2 4 6 8 10 12 14 Années 0 2 4 6 8 10 12 14 • La procédure chirurgicale « classique » est associée à un moindre risque de complications ACR 2011 - D’après Saadoun (859)

  25. Vascularite de Takayasu : intérêt d’un traitement par anti-TNF ? (1) • Étude rétrospective de 20 patients (19 femmes) ayant un diagnostic de maladie de Takayasu selon les critères ACR et réfractaires aux IS antérieurs • Âge moyen : 33 ans (+ 10,2) • Évolution moyenne de la maladie : 15,9 mois (2-32,7) • Durée moyenne de suivi : 54 mois • Traitements antérieurs : MTX (n = 18), AZA (n = 5), MMF (n = 3), CYC (n = 3) • Étude de l’efficacité des anti-TNF dans cette indication avec rémission définie par une maladie inactive pendant 6 mois et une corticothérapie < 10 mg/j VIII – Maladie auto-immunes – Takayasu IS : immuno-supresseurs ACR 2011 - D’après Schmidt (1502)

  26. Vascularite de Takayasu : intérêt d’un traitement par anti-TNF ? (2) • Anti-TNF : IFX (n = 17), ADA (n = 2) et ETN (n = 1) • Réponse aux anti-TNF pour 19 patients (95 %) et rémission prolongée obtenue dans 11 cas (55 %) pour une durée moyenne de 24,9 mois • 5 patients (25 %) ont rechuté sous anti-TNF • 2 patients ont rechuté à l’arrêt de l’anti-TNF mais ont répondu à la reprise du traitement VIII – Maladie auto-immunes – Takayasu • Les anti-TNF peuvent permettre une rémission prolongée, mais le risque de rechute sous traitement est élevé ACR 2011 - D’après Schmidt (1502)

  27. WG ou MPA sévères PR3 ou MPO ANCA+ (n = 200) 1-3 g i.v. méthylprednisolone PrednisoneRTX i.v. (375 mg/m2 x 4) CYC-PBO pour 3-6 mois PrednisoneRTX-PBO i.v. CYC (2 mg/kg p.o.) pour 3-6 mois AZA-PBO pour 12-18 mois AZA pour 12-18 mois Étude RAVE : intérêt du rituximab dans les vascularites à ANCA (1) • Démonstration de la non-infériorité du RTX par rapport à CYC dans le traitement des vascularites à ANCA (Stone et al. N Engl J Med 2010) • Suivi des patients jusqu’à 18 mois et analyse comparative d’efficacité selon le groupe de traitement • Rémission : BVAS = 0 • Rémission complète : BVAS = 0 et corticothérapie = 0 VIII – Maladie auto-immunes – Vascularites à ANCA ACR 2011 - D’après Stone(2432)

  28. Pas de différence d’efficacité des 2 groupes de traitement jusqu’à 18 mois de suivi Caractéristiques des patients à risque de rechute : maladie réfractaire à l’inclusion, sans atteinte rénale, polyangéite granulomateuse ou anti-PR3+ Déplétion B profonde dans les 2 groupes de traitement, surtout durable sous CYC-AZA ANCA et taux de lymphocytes B ne sont pas de bons facteurs prédictifs de rechute Étude RAVE : intérêt du rituximab dans les vascularites à ANCA (2) 250 Délai jusqu’à la rechute Concentration médiane de lymphocytes B 200 CYC, MPO CYC, PR3 RTX, MPO RTX, PR3 1,0 150 0,8 p = 0,69 Lymphocytes B - médiane (CD19-positifs) cellules/ml 0,6 RTX (n = 99)56 reconstitués4 toujours déplétés Proportion de patients en rémission 100 0,4 0,2 RTX (n = 76 [77 %]) CYC/AZA (n = 70 [71 %]) 50 CYC-AZA (n = 98)12 reconstitués18 toujours déplétés 0,0 0 0 100 200 300 400 500 Durée de la rémission complète 0 61 122 183 274 365 456 548 VIII – Maladie auto-immunes – Vascularites à ANCA • Même profil d’efficacité et de tolérance du RTX (4 x 375 mg/m2) par rapport à CYC-AZA jusqu’à 18 mois de suivi ACR 2011 - D’après Stone (2432)

  29. Traitement de la maladie de Shulman (1) • La fasciite avec éosinophiles est une connectivite rare sans traitement consensuel • Intérêt des traitements immunosuppresseurs ? • Dose et durée de la corticothérapie ? • Étude rétrospective de 34 patients ayant un diagnostic prouvé histologiquement VIII – Maladie auto-immunes – Shulman Signe de la vallée Histologie ACR 2011 - D’après Lebeaux (1955)

  30. Traitement de la maladie de Shulman (2) 100 80 Morphée+ • Évolution sous traitement • Rémission complète : 69 % • Rémission avec séquelles : 19 % • Échec : 12 % • Échec associé à • Délai diagnostique > 6 mois (OR = 14,7) • Absence de pulses de méthylprednisolone (OR = 12,9) • Risque relatif associé à la nécessité d’un immunosuppresseur • RR x 4,7 si morphée • RR x 4,4 si absence de pulses de méthylprednisolone 60 Probabilité de recours à un IS (%) 40 p = 0,006 20 Morphée - 0 12 18 24 30 36 42 0 6 Mois 100 VIII – Maladie auto-immunes – Shulman 80 Pulses méthylprednisolone - 60 Probabilité de recours à un IS (%) 40 p = 0,0245 20 Pulses méthylprednisolone + 0 • Le traitement par pulses de méthylprednisolone initial semble réduire le risque de rechute • Les immunosuppresseurs pourraient être proposés en cas de morphée ou de fibrose dermique importante 30 18 24 36 42 0 12 6 Mois ACR 2011 - D’après Lebeaux (1955)

  31. Autoanticorps antiferritine : un marqueur diagnostique ? 250 • Recherche d’autoanticorps par analyse protéomique à partir de 6 sérums maladie de Horton et de 45 témoins (Horton : 3/6 + ; témoins 3/45 +) • Dépistage de ces autoanticorps sur une plus large cohorte de patients • Maladie de Horton (n = 85) ou PPR (n = 47) ou association des 2 (n = 31) • Lupus (n = 40), polyangéite granulomateuse(n = 28) ou PR (n = 36) • Fièvre > 38,5 oC d’origine infectieuse (n = 70) • Donneurs de sang (n = 180) • Confirmation par 2 tests ELISA reconnaissant des épitopes différents de la chaîne lourde de la ferritine • Sensibilité : 92 % dans la maladie de Horton et la PPR versus 15 % dans les fièvres infectieuses et 1 % chez les donneurs de sang 200 150 100 U/ml 50 0 A B C D E F G H I IgG antiferritine (chaîne lourde) A : PR et Horton B : Horton C : P PR D : PPR ou Horton sans TT E : Lupus actif F : Wegener G : PR active H : fièvre I : donneurs sang VIII – Maladie auto-immunes – Horton • Les autoanticorps antiferritine pourraient avoir un intérêt diagnostique ACR 2011 - D’après Baerlecken (790)

  32. Décroissance de la prednisone selon le protocole prédéfini en l’absence de signe clinique de Horton et CRP < 15 mg/l Si rechute clinique ou  CRP : retour au palier antérieur pendant 4 semaines Critères d’évaluation principaux : rémission et prednisone < 0,1 mg/kg/j Étude HECTOR : adalimumab dans la maladie de Horton (1) • Évaluer l’efficacité de l’ADA à visée d’épargne cortisonique dans la maladie de Horton (critères de Hunder 1990) Placebo + prednisone 0,7 mg/kg (n = 36) R Évaluation (n = 70) ADA 40 mg + prednisone 0,7 mg/kg (n = 34) 0 2 8 Semaines 4 6 10 26 ADA VIII – Maladie auto-immunes – Horton Prednisone 0,1 mg/kg ACR 2011 - D’après Mariette (1508)

  33. ADA ne permet pas d’épargne cortisonique dans la maladie de Horton Étude HECTOR : adalimumab dans la maladie de Horton (2) Caractéristiques des patients à l’inclusion VIII – Maladie auto-immunes – Horton • 47,1 % (16/34) des patients atteignentle critère principal d’évaluation sous ADA versus 47,2 % (17/36) dans le groupe placebo (p = 0,99) • Effets indésirables sévères : 20,8 % (ADA) et 48,6 % (placebo) 0,0 Placebo ADA -0,1 -0,2 Variation moyennede la corticothérapie -0,3 -0,4 -0,5 -0,6 0 2 4 6 8 10 12 16 20 24 26 Semaines ACR 2011 - D’après Mariette (1508)

  34. Les fibroses rétropéritonéales du MOLPS • Les syndromes associés aux IgG4 sont également nommés « MOLPS » (MultiOrgan Lymphoproliferative Syndrome) et peuvent toucher • Glandes salivaires (diagnostic différentiel du syndrome de Sjögren) • Pseudotumeurs (orbite, seins, thyroïde, hypophyse, etc.) • Aorte, poumons • Foie, pancréas, prostate • Ganglions • Pachyméningite • Rétropéritoine • Diagnostic de MOLPS : association de 2 éléments • Augmentation des IgG4 sériques (> 135 mg/dl) • Infiltrat plasmocytaire IgG4+ (IgG4+/IgG+ > 30 %) • Fibroses rétropéritonéales (n = 19) • Relecture des lames et marquage IgG4 conduisant au diagnostic de MOLPS dans 12 cas (63 %) • Souvent associées à une fibrose périaortique VIII – Maladie auto-immunes – Syndrome hyper-Ig4 ACR 2011 - D’après Khosroshahi (1713)

  35. Traitement du MOLPS par rituximab • Le traitement du MOLPS repose sur la corticothérapie + association à des immunosuppresseurs (IS) classiques • Traitement de 10 patients MOLPS avec RTX (1 000 mg J1 et J15) • Efficacité du traitement dans les 10 cas • Arrêt des corticoïdes et des IS • Diminution des IgG4 • 4 patients retraités à M6 pour réascension des IgG4 ou récidive clinique • À 21 mois (10-32), 9 patients sur 10 avaient normalisé le taux d’IgG4 VIII – Maladie auto-immunes – Syndrome hyper-Ig4 • Le RTX est une option thérapeutique qui semble efficace dans le traitement du MOLPS ACR 2011 - D’après Khosroshahi (1740)

  36. Mycophénolate mofétil et rituximab dans la sclérodermie systémique • Mycophénolatemofétil (MMF) • Étude pilote de l’efficacité du MMF • 25 patients sclérodermiques • Atteinte cutanée diffuse • Évolution < 24 mois • Pas d’autre traitement immuno-suppresseur antérieur • Réduction du score de Rodnan de 24,6 + 8,6 à 14,5 + 10,9 (p = 0,0004) • Stabilisation de l’atteinte pulmonaire • Rituximab • Étude pilote de l’efficacité du RTX • 72 patients sclérodermiques • Atteinte cutanée diffuse (n = 52) ou limitée (n = 19) • Évolution moyenne de 6 ans (3-10 ans) • 14 patients traités en association avec MTX • Réduction du score de Rodnan de 18,2 + 10,9 à 14,5 + 9,9 (p = 0,0002) • Stabilisation de l’atteinte pulmonaire VIII – Maladie auto-immunes – Syndrome hyper-Ig4 • Efficacité du MMF et du RTX dans la sclérodermie sur les paramètres cutanés, mais est-elle pertinente ? ACR 2011 - D’après Mendoza (848) ; Jordan (702)

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