Pharmacovigilance Effets indésirables des médicaments Information et bon usage du médicament

1. PharmacovigilanceEffets indésirables des médicamentsInformation et bon usage du médicament Nicolas GAMBIER – Pierre GILLETLaboratoire de Pharmacologie - Toxicologie Faculté de Médecine de Nancy

2. Plan Pharmacovigilance Nationale Historique Missions Effet indésirable Mécanismes des effets indésirables Facteurs de risques Imputabilité Déclaration Organisation Pharmacovigilance Européenne Pharmacovigilance des essais cliniques

3. Vigilances Réacto :Défaillance/d’altération des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro Bio :Processus allant du prélèvement d’éléments ou produits issus du corps humain à fins thérapeutiques Hémo :Collecte du sang et de ses composants du donneur au receveur Infectio :Risque d’infection nosocomiale Toxico :Effets Toxiques pour l'homme d'un produit, d'une substance ou d'une pollution Addicto :Abus, Détournement et Pharmacodépendance Matério :risque d’incident lié à l’utilisation de dispositifs médicaux Cosméto :Cosmétologie

4. Pourquoi signaler les évènements indésirables Incidents/accidents fréquents Conséquences humaines et matérielles parfois graves Conséquences économiques constantes : prévention, indemnisation... Incidents/accidents souvent évitables Forte incitation à leur prise en compte : réglementation, information des patients Signaler et analyser pour éviter la répétition : action de prévention

5. Plan Pharmacovigilance Nationale Historique Missions Effet indésirable Mécanismes des effets indésirables Facteurs de risques Imputabilité Déclaration Organisation Pharmacovigilance Européenne Pharmacovigilance des essais cliniques

6. Historique mondial • 1961 :Affaire du «Thalidomide» • 1962: 15ème Assemblée de l’OMS (WHO) => Echanges de renseignements sur les médicaments entre pays • 1967: 20ème Assemblée de l’OMS (WHO) • => Mise en place d’un système international de détection des • «réactions adverses aux médicaments» • 1968 :Création 1er centre OMS de Pharmacovigilance aux EU • 1971 :Création 1er centre OMS européende Pharmacovigilance à Genève • 1995 :Création de l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) • à Londres

7. Historique français • 1972 :OMS demande lacréation deCentre Nationaux de Pharmacovigilance • 1973 : création d’un Centre National de Pharmacovigilance • SNIP + conseils ordre médecins & pharmaciens + centre lutte intoxications • => centralisation et analyse des notifications • 1976: Création de Centres Hospitaliers de Pharmacovigilance • 6 CHU pilotes (services pharmacologie-toxicologie) • 1982 :Décret n°82-682 du 30 juillet • - Fixe les structures et l’organisation de la Pharmacovigilance (CRPV) • => implantation dans services de • Pharmacologie-Toxicologie de CHU

8. Définition OMS « la science et les activités visant à détecter, àcomprendre et à prévenirles effets indésirables ou tout autre problème pouvant être relié à la prise de médicaments »

9. Pharmacovigilance:Pourquoi ? • France Missions et objectifs régis par le Code de la Santé Publique La pharmacovigilance a pour objet la surveillance du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation des médicament et produits à usage humain. (Art.R.5144-1 du Code de la Santé Publique)

10. Recherche exploratoire Études pré-cliniques Études cliniques (Phase I, II et III) Mise sur le marché (AMM, remboursement…) … PharmacovigilanceQuand ? PV PV

11. Plan Pharmacovigilance Nationale Historique Missions Effet indésirable Mécanismes des effets indésirables Facteurs de risques Imputabilité Déclaration Organisation Pharmacovigilance Européenne Pharmacovigilance des essais cliniques

12. DéfinitionPharmacovigilance (1) Ensemble des techniques • d’identification, • d’évaluation et • de prévention du risque d’effet indésirable des médicaments ou produits mis sur le marché à titre onéreux ou gratuit, que ce risque soit potentiel ou avéré.

13. DéfinitionPharmacovigilance (2) Prévention Identification Évaluation Correction Risque médicamenteux potentiel ou avéré (iatrogénie médicamenteuse)

14. Buts de la Pharmacovigilance Obtenir des indications systématiques sur les liens de causalité entre les médicaments et les effets indésirables dans une population Seul moyen de déceler les effets indésirables passés inaperçus dans les études cliniques et expérimentales Médicament nouveau Médicament dans de nouvelles indications => système de surveillance

15. But ultime Amélioration du rapport bénéfice/risque « Prise en considération du bénéfice thérapeutique (observé ou escompté) pour juger du caractère acceptable ou non du risque encouru avec une stratégie thérapeutique, médicamenteuse ou non. » Échelon individuel: choisir le traitement le mieux adapté à un patient donné Échelon population: maintenir ou non un médicament sur le marché, informer les prescripteurs de ses risques potentiels,…

16. Missions (1) 1) Recueil et Évaluation des informations Recueillir, évaluer et enregistrer les informations relatives aux effets indésirables, notamment les EI graves ou inattendus, à l’abus ou au mésusage des médicaments, à la grossesse et l’allaitement

17. Missions (2) 2) Information et formation des professionnels de santé Contribuer à la formation (FMC) et l’informationdes professionnels de santé, des notificateurs et des patients

18. Missions (3) 3) Expertise, conseil et enquête Remplir une fonction • d’expertise • de conseils en PV • prévention du risque médicamenteux (local, régional, national [enquêtes], suspension, retrait de l’autorisation de mise sur le marché (AMM)...)

19. Missions (4) 4) Contribution au progrès scientifique Contribuer au progrès scientifique (amélioration des méthodes de PV, compréhension de nature et mécanisme des EI, publications, veille littérature)

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21. Évènement indésirable (EvI)(Afssaps 2011) Toute manifestation nocive et non recherchée survenant chez une personne pendant un traitement, qu’elle soit considérée ou non comme liée à un ou des médicament(s) Exemple Épanchement pleural et cancer du sein avec métastases pulmonaires

22. Effet indésirable Médicamenteux Différent d’un effet secondaire Réaction nocive, non recherchée, apparaissant dans des conditions normales d'utilisation du médicament Différent de l’erreur thérapeutique But préventif de la pharmacovigilance: Connaître l’effet indésirable Diminuer sa fréquence Minimiser sa gravité

23. EIM Graves ou Inattendus 1 GRAVES • Létal • ou susceptible de mettre la vie en danger • ou entraînant une invalidité ou une incapacité importante ou durable • ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation • anomalie ou malformation congénitale. 2 - INATTENDUS Effet dont la nature, la sévérité ou l ’évolution ne correspond pas aux • informations du RCP. NATURE DES EFFETS INDESIRABLES NATURE DES EFFETS INDESIRABLES A DECLARER OBLIGATOIREMENT A DECLARER OBLIGATOIREMENT

24. Non prévisibilité de certains EI Impossibilité de mise en évidence chez l’animal Pharmacocinétique différente Formation de métabolites espèce dépendants Réaction rare Non observée chez les patients hospitalisés (Études Cliniques)

25. Fréquence des Effets Indésirables Mal connue, difficile à apprécier Importante sous notification Flou sur: Prescription Consommation Enquêtes Cause d’hospitalisation Pendant l’hospitalisation

26. Mécanismes des effets indésirables EI lié à l’effet pharmacodynamique principal Aplasie sous chimiothérapie Diarrhée sous antibiothérapie EI lié à un effet pharmacodynamiqueaccessoire : effet parallèle Anabolisant et virilisation, agressivité Hypokaliémie et diurétiques EI d’apparition fortuite Hépatite médicamenteuse Allergie cutanée …..

27. Quelques exemples Métabolites toxiques N acétyl-parabenzoquinone-imine Photosensibilisation Antiacnéiques (Isotrétinoïne) Antiarythmiques (amiodarone) Interférence sur les processus métaboliques Atteintes fonctionnelles Bêtabloquants et hypoglycémies Immunoallergie Pénicillines

28. Facteurs de risque (1) Liés au Médicament Propriétés physicochimiques squelette chimique et photoréactivité (ex: quinolones) pouvoir irritant (ex: KCl et oesophagites iatrogéniques) Propriétés pharmacocinétiques concentration augmentée (surdosage relatif) effet inducteur ou inhibiteur enzymatique Formes pharmaceutiques excipients (ex: sensibilisation contre colorants) conservation (ex: néphrotoxicité historique des tétracyclines)

29. Liés à l’Individu Age variation des capacités métaboliques ( NNé et sujet âgé) sensibilité exacerbée (ex: psychotropes et sujet âgé, réactions paradoxales et NNé) Sexe influence hormonale (ex: œstrogènes et thrombose) Facteurs génétiques variation capacités de biotransformation (ex: polymorphismes CYP2D6) Facteurs de risque (2)

30. Facteurs de risque (3) Pathologie Associées Insuffisance hépatique diminution de la capacité de biotransformation =>  temps séjour hypo-albuminénie =>  fraction libre des médicaments Insuffisance rénale diminution de la capacité d’excrétion (Cl créat) =>  temps séjour  pour méd. éliminés sous forme intacte dans urines (ex: aminosides) Insuffisance cardiaque diminution des débits de perfusion (reins, foie)

31. Liés à l’Environnement (facteurs extérieurs) Exposition solaire phototoxicité / photo-allergie (ex: quinolones) Alimentation influence pharmacocinétique médicaments (ex: jus de pamplemousse) Interactions médicamenteuses Pharmacodynamique / pharmacocinétique (polymédicamentation ++) Facteurs de risque (4)

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33. La validation des données Validité des données : qualité Analysede chaque dossier : Informativité Imputabilité degré de probabilité pour une relation causale médicament - effet indésirable Analyse globale de l’ensemble du dossier : alerte?

34. Imputabilité (1)

35. Imputabilité (2) Imputabilité extrinsèque Basée sur les données de la littérature : • Dictionnaires du médicament • Ouvrages de référence • Publications scientifiques • Bases de données informatiques => qualifier degré de nouveautéde l’effet indésirable et de sanotoriété

36. Imputabilité (3) Imputabilité intrinsèque (1) Basée sur analyse du cas : • Critères chronologiques : • Délai apparition EI / prise médicament («challenge») • Evolution EI à arrêt du traitement («dechallenge») • Conséquences réadministration du traitement («rechallenge») (involontaire ou fortuite sauf exploration particulière en milieu spécialisé)

37. Imputabilité (4) Imputabilité intrinsèque (2) Basée sur analyse du cas : • Critères sémiologiques : • Sémiologie évocatrice ou non du rôle du médicament ou présence de facteurs favorisants (surdosage sous IR) • Recherche de causes non médicamenteuses à EI (diagnostic différentiel) • Existence d’examens de laboratoire spécifiques (visée étiologique seulement pour le couple EI-médicament)

38. Imputabilité intrinsèque : score global Score le plus informatif = C S B MAIS Cotation : I0 = exclus / I1 = douteux / I2 = plausible / I3 = vraisemblable / I4 = très vraisemblable

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40. Obligation de signalement En France Tout médecin, chirurgien dentiste ou sage-femme ayant constaté un effet indésirable grave ou inattendususceptible d’être dû à un médicament doit faire la déclaration immédiate au centre de Pharmacovigilance. Tout pharmacien ayant eu connaissance d’un effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être dû à un médicament qu’il a délivré doit déclarer au centre de Pharmacovigilance. Tout membre d’une profession de santé ayant fait la même constatation peut également en informer le Centre Régional de Pharmacovigilance. (Décret 95-278 du 13 mars 1995; article R5121-170 CSP)

41. Déclaration de l’effet indésirable

42. Déclaration d’un EI (1) Information optimales pour déclarer un EIM • Identification du patient • Nom, Prénom (abrégé), département résidence • Sexe, Age (ou DN), poids, taille • Facteurs favorisants, ATCD médicaux • si grossesse : stade (trimestre)

43. Déclaration d’un EI (2) • Description médicaments pris avant survenue évènement • Nom de spécialité ou principe actif (dci) • Voie administration, posologie • Date début traitement, date arrêt d’un ou des produits, réintroduction éventuelle • Indication • N° lots (vaccins, dérivés du sang ++)

44. Déclaration d’un EI (3) • Description la plus complète possible de l’évènement • Nature de l’évènement • Date de survenue des symptômes, durée de l’effet • Description des symptômes (la plus précise possible) • Gravité et évolution • Coordonnées précises du notificateur et/ou de ses correspondants • Documents utiles (ordonnances, compte-rendus d’hospitalisation, résultats biol., etc.)

45. Plan Pharmacovigilance Nationale Historique Missions Effet indésirable Mécanismes des effets indésirables Facteurs de risques Imputabilité Déclaration Organisation Pharmacovigilance Européenne Pharmacovigilance des essais cliniques

46. PhV Nationale : Organisation Ministère de la Santé OMS Autres pays Afssaps (ANSM) DECISION • Évaluation du risque. • Émission d’avis : • proposition de mesure(s). EMA Commission Nationale de Pharmacovigilance Comité Technique de Pharmacovigilance • Analyse des informations. • Pré-enquête de Surveillance/Enquête. Centres Régionaux de Pharmacovigilance • Recueil/Evaluation. • Imputabilité/Archivage. • Formation/Information. Professionnels de santé • Notification spontanée des effets indésirables. Laboratoires pharmaceutiques Patient

47. Le réseau de Pharmacovigilance 31 CRPV à l’échelon national Réseau coordonné par l’AFSSAPS Application nationale

48. CRPV : missions locales et régionales 54 Meurthe & Moselle 55 Meuse 57 Moselle 88 Vosges Luxembourg

49. Acteurs de la Pharmacovigilance Professionnels de santé Patients CRPV Pharmacovigilance Entreprises du médicament AFSSAPS

50. Plan Pharmacovigilance Nationale Historique Missions Effet indésirable Mécanismes des effets indésirables Facteurs de risques Imputabilité Déclaration Organisation Pharmacovigilance Européenne Pharmacovigilance des essais cliniques