第十章 核酸的降解和核苷酸代谢

1. 第十章 核酸的降解和核苷酸代谢 • 第一节 概述 • 第二节 核苷酸的分解代谢 • 第三节 核苷酸的生物合成

2. 第一节 概述 一、核苷酸的主要生理功能： ①合成DNA、RNA的原料，这是体内核苷酸最重要的功能。 ②生物体的直接供能物质：ATP、GTP、UTP、CTP等。主要为ATP ③某些核苷酸的衍生物是多种生物合成过程的活性中间物质: UDP—葡萄糖是糖原合成的活性中间物质．CDP—甘油二酯是甘油磷酸酯合成的中间活性物质等。 ④环核苷酸cAMP与cGMP作为信息分子，参加物质代谢和生理过程的调节。 ⑤AMP是某些辅酶(NAD+、NADP+、FAD、辅酶A)的组成成分。

3. 食物核酸 cAMP与cGMP NTP 生物合成 组织核酸 核苷酸 活性中间物质 某些辅酶 组织核酸 二、核苷酸的代谢动态

4. 三 核酸的酶促降解 核 酸 酶 －－作用于核酸的磷酸二酯键的酶称为核酸酶 核糖核酸酶(RNase) 脱氧核糖核酸酶(DNase) 核酸酶的分类 （1）根据对底物的 专一性分为 非特异性核酸酶 核酸内切酶 核酸外切酶 （2）根据切割位点分为

5. 核酸酶 磷酸单脂酶 单核苷酸 核酸 核苷 核苷磷酸化酶 核苷酶 嘧啶（嘌呤） 嘧啶（嘌呤） 核糖(脱氧核糖) 核糖-1-磷酸 核糖-5-磷酸 磷酸戊糖途径 乙醛 脱氧核糖-1-磷酸 醛缩酶 甘油醛-3-磷酸

6. 食物核蛋白 胃酸 蛋白质 核酸（RNA及DNA） 胰核酸酶（核糖核酸酶，脱氧核糖核酸酶） （磷酸二酯酶） 单核苷酸 肠胰核苷酸酶 （磷酸单酯酶） 磷酸 核苷 核苷酶 （水解或磷酸解） 碱基 戊糖（或磷酸戊糖）

7. 第二节 嘌呤和嘧啶的分解 一、嘌呤的分解 (一)人体内嘌呤分解代谢特点: 1、氧化降解，环不打破; 2、最终产物:尿酸; 3、部位：肝、肾、小肠 4、嘌呤代谢障碍: 痛风症

8. （二）嘌呤的分解

9. （三）嘌呤代谢的终产物 灵长类，鸟类、爬虫类、软体动物、海鞘类、昆虫 尿酸 尿囊素 哺乳动物（灵长类除外）、腹足类 尿囊酸 硬骨鱼 大多数鱼类、两栖类、淡水瓣鳃类 尿素 氨 甲壳类、咸水瓣鳃类

10. （四）. 意义 正常人： 血尿酸 119-357 μmol/L （2-6 mg/dl） 男 267.7 μmol/L （4.5 mg/dl） 女 208.2 μmol/L （3.5 mg/dl） 血尿酸 > 8 mg/dl 结晶 沉积组织 痛风（gout）

11. OH | H C C N C | || N HC C N NH 别嘌呤醇 OH | C N N C | || CH HC C N NH 次黄嘌呤 通风的治疗

12. 二、嘧啶的分解 嘧啶分解代谢特点 1、还原降解，环被打破 2、终产物: NH3 、CO2 、β-丙氨酸、 β-氨基异丁酸 3、分解部位：哺乳动物主要在肝脏

13. 嘧啶的分解

14. 嘧啶降解产物易溶于水，有氨、碳酸、β-丙氨酸或β-氨基异丁酸。进一步降解生成乙酰C0A和琥珀酰C0A。嘧啶降解产物易溶于水，有氨、碳酸、β-丙氨酸或β-氨基异丁酸。进一步降解生成乙酰C0A和琥珀酰C0A。 • 胞嘧啶→尿嘧啶→二氢尿嘧啶→β-脲基丙酸→β-丙氨酸→乙酰C0A→TCA • 胸腺嘧啶→二氢胸腺嘧啶→β-脲基异丁酸→β-氨基异丁酸→琥珀酰C0A→TCA

15. 第三节 核苷酸的生物合成 一、核苷酸生物合成的基本途径 1. 从头合成途径－主要是肝组织 从头合成是由简单的前体分子（如氨基酸、CO2、NH3、戊糖磷酸）经过较复杂的酶促反应逐步合成核苷酸，是主要途径 2. 补救途径－脑、骨髓等 利用体内游离的碱基或核苷合成核苷酸

16. 甘 氨 酸 天冬氨 酸 甲 酸 甲 酸 谷 氨 酰 胺 二、嘌呤核苷酸合成 （一）从头合成 嘌呤环上原子的来源

17. 图1. 嘌呤环原料来源 【记忆】“竹竿”（Gly）立中央，“谷子”(Gln)下面长，二氧化碳“天”(Asp)上飘，“假仙”（甲酰）在两旁

18. 嘌呤环原子来源：Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2 合成部位：胞液 特点： 嘌呤最初不是以游离碱基的形式合成，而 是从5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP) 开始，经一系 列酶促反应，先生成次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸, IMP)，然后再转变为AMP和GMP。 嘌呤的各个原子是在PRPP的C1上逐渐加上 去的（由Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2提供N和 C）。

19. 活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（PRPP） • 两个阶段：首先合成IMP，再由IMP转变成AMP与GMP • 嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的 • 在合成嘌呤核苷酸的过程中逐步合成嘌呤环 • 调节酶：磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰氨氨基转移酶 磷酸核糖酰胺转移酶催化的反应是嘌呤核苷酸合成的托管步骤（committed step，关键步骤），AMP与GMP能够协同抑制此酶的活性

20. 天冬氨酸 谷氨酰胺 甘氨酸 CO2 一碳单位 磷酸核糖 AMP IMP GMP 从头合成途径

21. 1、IMP的合成 同时也是嘧啶/色氨酸/组氨酸合成前体 戊糖磷酸途径代谢产物 谷氨酰胺 ① 5-磷酸核糖 5磷酸核糖焦磷酸 5- 磷酸核糖胺 ② ATP AMP 磷酸核糖酰胺基转移酶 限速酶 磷酸戊糖焦磷酸激酶 ③ 甘氨酸、ATP N5，N10-甲炔四氢叶酸 甲酰甘氨酰胺核苷酸 （FGAR） 甘氨酰胺核苷酸 （GAR） ④ GAR甲酰转移酶 ATP、Mg2+ 谷氨酰胺 甘氨酰胺核苷酸合成酶 可获得多个原子 ⑤ 谷氨酸 甲酰甘氨咪核苷酸 （FGAM）

22. 甲酰甘氨咪核苷酸 （FGAM） 脱水、 ATP 环化 ⑥ 5-氨基咪唑核苷酸 （AIR） CO2 5-氨基咪唑核苷羧化酶 ⑦ 5-氨基-4-羧基咪唑核苷酸 （CAIR）

23. 5-氨基-4-羧基咪唑核苷酸 （CAIR） 天冬氨酸 ATP ⑧ ⑨ 延胡索酸 5-氨基咪唑-4-羧基酰胺核苷酸 （AICAR） 一碳单位 ⑩ 5-甲酰氨基咪唑-4-羧基酰胺核苷酸 （FAICAR） 脱水 环化 11 不同于⑥, 不需要ATP 次黄嘌呤核苷酸（IMP）

24. 2、AMP和GMP的合成 ★ ★ 延胡索酸 腺苷酸代琥珀 酸裂解酶 天冬氨酸，Mg2+，GTP 腺苷酸代琥珀酸 合成酶 腺苷酸代琥珀酸 AMP NAD+ H2O 谷氨酰胺 谷氨酸 NADH+H+ IMP Mg2+,ATP IMP脱氢酶 GMP合成酶 GMP XMP

25. IMP的生物合成

26. 3、嘌呤核苷酸合成的调节（1）反馈调节

27. （2）.抗代谢物 • 抗代谢物是一些与嘌呤、氨基酸或叶酸等结构类似的物质。它们主要以竞争性抑制等方式干扰或阻断嘌呤或嘧啶核苷酸的合成，进而阻止核酸及蛋白质的合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，抗代谢物具有抗肿瘤作用。 • 嘌呤类似物有6-巯基嘌呤（6-MP）等，对急性白血病疗效显著。它竞争性抑制补救合成途径中的HGPRT活性，阻止了补救合成途径；而6-MP在体内经酶催化生成巯基嘌呤核苷酸，可阻断IMP转变成AMP及GMP，抑制核酸的合成。 • 氨基酸类似物有重氮丝氨酸及6-重氮-5-氧正亮氨酸等。它们的结构与谷氨酰胺相似，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用。

28. N N H O SH H N N N H N H H N N H 嘌呤类似物 6-巯基嘌呤(6MP)、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤 其中, 6MP临床应用较多。其化学结构与次黄嘌呤相似,并可在体内转变成6MP核苷酸，因而可抑制IMP转变为AMP及GMP；可通过竞争性抑制影响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)而阻止补救合成途径；还可反馈抑制PRPP酰基转移酶而阻断从头合成途径。 次黄嘌呤 6-巯基嘌呤

29. 谷氨酰胺和天冬氨酸类似物 重氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸 其结构与谷氨酰胺相似,可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用而抑制其合成。 天冬氨酸类似物－－羽田杀菌素，能强烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性。 HOC-NOH-CH2-COOH

30. 叶酸类似物 氨基蝶呤、氨甲蝶呤(MTX)等 竞争性抑制二氢叶酸还原酶,使叶酸不能还原成二氢叶酸及四氢叶酸。嘌呤分子中来自一碳单位的C2、8得不到供应而抑制其合成。

31. APRT 腺嘌呤 + PRPP AMP + PPi HGPRT 次黄嘌呤 + PRPP IMP + PPi HGPRT 鸟嘌呤 + PRPP 鸟嘌呤 + PPi APRT：腺嘌呤磷酸核糖转移酶 HGPRT：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 （二） 补救合成途径（或重新利用） salvage pathway

32. 腺苷激酶 腺嘌呤核苷 AMP ATP AMP 1. 器官： 脑、骨髓 2. 原料：嘌呤碱（由红细胞从肝脏运输来） • 3. 生理意义： • 节省能量和原料 • 是脑和骨髓合成嘌呤核苷酸的唯一途径

33. 1964年，Lesch-Nyhan描述了一种严重的代谢病，其特征是智力迟钝，痉挛，表现出强制性的自残行为，甚至自毁容貌，称为莱-纳综合症或自毁容貌症。该病限于男性，是X染色体上HGPRT酶基因缺陷引起，缺乏HGPRT酶的细胞含高浓度的PRPP，从头合成的速率大大增加，过量的IMP降解的尿酸达到正常的6倍，体内过量的尿酸引起该症。1964年，Lesch-Nyhan描述了一种严重的代谢病，其特征是智力迟钝，痉挛，表现出强制性的自残行为，甚至自毁容貌，称为莱-纳综合症或自毁容貌症。该病限于男性，是X染色体上HGPRT酶基因缺陷引起，缺乏HGPRT酶的细胞含高浓度的PRPP，从头合成的速率大大增加，过量的IMP降解的尿酸达到正常的6倍，体内过量的尿酸引起该症。

34. 三、嘧啶核苷酸的合成 嘧啶环原子的来源 =o NH3 CO2 天冬氨酸 =o

35. 嘧啶环原子来源：NH3、CO2、Asp 特点： 先利用小分子化合物形成嘧啶环，再与核糖磷酸（PRPP提供）结合成乳清酸，然后生成UMP。其他嘧啶核苷酸由尿苷酸转变而成。

36. （一）尿嘧啶核苷酸从头合成 CO2+谷氨酰胺 氨甲酰磷酸合成酶 氨甲酰磷酸 氨甲酰转移酶 氨甲酰天冬氨酸 天冬氨酸 Pi 二氢乳清酸酶 磷酸核糖转移酶 H2O 乳清酸核苷酸 乳清酸 二氢乳清酸 脱氢酶 PRPP OMP 脱羧酶 CO2 尿嘧啶核苷酸（UMP）

37. 尿嘧啶核苷酸合成途径

38. Mg2+ CTP合成酶 核苷二磷酸激酶 尿嘧啶核苷酸激酶 • （二）胞苷酸的生物合成 UMP UDP UTP ATP ADP ATP ADP UTP + NH3 + ATP CTP + ADP + Pi (细菌体内) 在动物体内,由谷氨酰胺代替氨参加反应提供氨基 UTP + 谷氨酰胺 +ATP +H2O CTP + 谷氨酸 + ADP + Pi CTP合成酶

39. 二磷酸核苷激酶 尿苷酸激酶 UMP UDP UTP ATP ADP ATP ADP CTP 合 成 酶 CTP 谷氨酸 谷氨酰胺 ADP+Pi ATP

40. ATP + CO2 + 谷氨酰胺 = 氨基甲酰磷酸 天冬氨酸 = 氨基甲酰天冬氨酸 PRPP || ATP + 5磷酸核糖 UMP UTP CTP - - 嘌呤核苷酸 - - 嘧啶核苷酸 实线表示代谢途径；虚线表示调节途径； 代表抑制 - （三）. 从头合成的调节1、反馈调节

41. 2.抗代谢物 • 5-氟尿嘧啶（5-FU）的结构与胸腺嘧啶相似，在体内经补救合成途径转变为脱氧5-氟尿嘧啶核苷酸后，可抑制胸苷酸合成酶，阻断dUMP合成dTMP。 • 氨基蝶呤及氨甲蝶呤都是叶酸的结构类似物，能与二氢叶酸还原酶发生不可逆结合，结果阻止四氢叶酸的生成，从而抑制了它参于的各种一碳单位转移反应。氨甲蝶呤的主要作用点是dTMP合成中的一碳单位转移反应。 • 大多数正常细胞的分裂要比癌细胞慢得多，对氨甲蝶呤的敏感性低。

42. 嘧啶磷酸核苷转移酶 嘧啶 + PRPP 一磷酸嘧啶核苷 + PPi 尿苷激酶 尿嘧啶核苷 + ATP UMP + ADP （四）嘧啶核苷酸的补救途径

43. 四、核苷酸转化成核苷三磷酸 核苷单磷酸激酶 （d）NMP + ATP （d）NDP +ADP 核苷单磷酸激酶对碱基专一，对戊糖无特殊要求 核苷二磷酸激酶 （d）NDP + ATP （d）NTP + ADP 核苷二磷酸激酶对碱基、戊糖均无特殊要求

44. 五、脱氧(核糖)核苷酸的合成 生物体内的脱氧核糖核苷酸由核糖核苷酸还原而成。 通常，核糖核苷酸是在核苷二磷酸的水平上被还原而生成脱氧核糖核苷酸的。√

45. 核糖核苷酸 还原酶 P P CH2 碱基 CH2 碱基 | O | | O | | | | | H —— H H —— H OH OH OH H P P NADPH+H+ NADP++H2O NDP dNDP 特点：一般是在二磷酸核苷（dNDP）水平上进行

46. 别构酶（B1B2） 核糖核苷酸还原酶，Mg2+ dNDP 二磷酸脱氧核苷 NDP 二磷酸核糖核苷 还原型硫氧化 还原蛋白 -（SH）2 氧化型硫氧化 S 还原蛋白 | S NADP+ NADPH + H+ 硫氧化还原蛋白还原酶 （FAD） 图9-8 脱氧核苷酸的生成

47. SH S 硫氧还蛋白（还原型） 硫氧还蛋白（氧化型） SH S P-P-CH2 P-P-CH2 B B O O + H2O OH OH OH H 核糖核苷二磷酸 脱氧核糖核苷二磷酸 核糖核苷酸的还原反应 NADP+ NADPH+H+ 硫氧还蛋白还原酶 FAD ATP 、Mg2+ 核糖核苷酸还原酶（B12）

48. N5,N10 –CH2-FH4 FH2 六、脱氧胸腺苷酸的合成----dUMP甲基化而成 O O CH3 HN HN 胸腺嘧啶核苷酸合成酶 O N O N dR-P dR-P dUMP dTMP 二氢叶酸还原酶 Ser羟甲基转移酶 NADP+ + Gly NADPH + H+ + Ser

49. UMP ATP ATP ATP Gln Mg+ UDP dUDP UTP dUMP CTP TMP 核苷二磷酸还原酶 磷酸 激酶 CTP合成酶 TMP合成酶 甲基化 脱氨基 dCMP