表面活性剂

表面活性剂 • 概述 • 表面活性剂的分类 • 表面活性剂的基本特性 • （一）临界胶束浓度（CMC） • （二）亲水亲油平衡值（HLB） • （三）Krafft点和昙点

概述 • 表面张力（σ）：使液体表面分子向内收缩至最小面积的这种力。 • 表面活性剂(surfactant) ：具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质。 • 结构特征：“双亲”结构（见上图） • 正吸附：表面活性剂在溶液表面层聚集的现象。

表面活性剂的分类 • 一、离子表面活性剂 • （一）阴离子表面活性剂 • （二）阳离子表面活性剂 • （三）两性离子表面活性剂 • 二、非离子表面活性剂

（一）阴离子表面活性剂 这类表面活性剂起表面活性作用的部分是阴离子。 • 1.高级脂肪酸盐 • ①系肥皂类，通式：(RCOO-)nMn＋，如硬脂酸钠、镁等。 • ②分类：一价金属皂(钾、钠皂)；二价或多价皂(铅、钙、铝皂)；有机胺皂(三乙醇胺皂)。 • ③性质：具有良好的乳化能力，易被酸及多价盐破坏，电解质使之盐析。 • ④应用：具有一定的刺激性，只供外用。

2.硫酸化物： • ①通式：R·O·SO3-M+硫酸化油,高级脂肪醇硫酸酯类。 • ②分类：硫酸化油，如硫酸化蓖麻油，俗称土耳其红油；高级脂肪醇硫酸酯，如十二烷基硫酸钠（SDS），又称月桂醇硫酸钠（SLS）。 • ③性质：可与水混溶，为无刺激的去污剂和润湿剂；乳化性很强，稳定、耐酸、钙，易与一些高分子阳离子药物发生作用产生沉淀。 • ④应用：代替肥皂洗涤皮肤；有一定刺激性，用于外用软膏的乳化剂。

3.磺酸化物： • ①通式：脂肪族磺酸化物 R·SO3-M+和烷基芳基磺酸化物 RC6H5SO3－M＋ • ②分类：脂肪族磺酸化物，如二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索-OT）、二己基琥珀酸磺酸钠；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸钠（常用洗涤剂）；胆酸盐，如牛磺胆酸钠、甘胆酸钠。 • ③性质：水溶性及耐酸、耐钙、镁盐性比硫酸化物差，但不易水解。 • ④应用：用作胃肠脂肪的乳化剂和单脂肪酸甘油酸的增溶剂；较好的洗涤剂。

(二)阳离子型表面活性剂 这类表面活性剂起作用的部分是阳离子，亦称阳性皂。 • 1、结构：含有一个五价氮原子。 • 胺盐型，通式：[RNH3+]X-，[R2NH2+]X-，如氯苄甲乙胺； • 季铵盐型，通式：[R1R2N+R3R4]X-，如新洁尔灭。 • 2、特点：良好的表面活性作用，具有很强的杀菌作用。 • 3、应用：杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械的消毒。 • 4、常用品种： • 苯扎氯铵(洁尔灭)、苯扎溴铵 (新洁尔灭) ：常用浓度0.01-0.02%，杀菌力强、稳定。

(三)两性离子型表面活性剂 这类表面活性剂的分子结构中同时具有正、负电荷基团，在不同pH值介质中可表现出阳离子或阴离子表面活性剂的性质。 • ①分类及常用品种: • 卵磷脂（豆磷脂、蛋磷脂）：是一类天然表面活性剂，组成复杂，可用于静注用乳剂与脂质体的制备。阴离子部分—磷酸型；阳离子部分—季胺盐类 • 合成活性剂：阴离子部分主要是羧酸盐，其阳离子部分分为： • 氨基酸型——胺盐（RN＋H2CH2CH2COO－） • 甜菜碱型——季胺盐（RN＋(CH3)2CH2COO－） • ②性质： • 碱性水溶液中呈阴离子性质，起泡性良好、去污力亦强； • 酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力很强，毒性小。

表面活性剂的分类 • 一、离子表面活性剂 • 二、非离子表面活性剂 • 脂肪酸甘油酯 • 多元醇型 • 聚氧乙烯型 • 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物

二、非离子表面活性剂 在水溶液中不是解离状态故称之为非离子表面活性剂。 • 1、结构组成： • ①亲水基团 (甘油、聚乙二醇、山梨醇)； • ②亲油基团(长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基)； • ③酯键、醚健。 • 2、性质：毒性小，溶血作用较小，化学上不解离，不易受电解质，pH值的影响；能与大多数药物配伍，广泛应用于外用、口服制剂和注射剂。

3、常用品种 • ①脂肪酸甘油酯 • 类别：脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯，如单硬脂酸甘油酯。 • 性质：不溶于水，在水、热、酸、碱及酶等下易水解。 • 应用：HLB 3～4，表面活性弱，用作W/O型辅助乳化剂。 • ②多元醇型 • ⑴蔗糖脂肪酸酯(sucrose esters，SE) 简称蔗糖酯，是蔗糖和脂肪酸反应生成的一大类化合物，分为单酯、二酯、三酯及多酯。 • 性质：溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水和油；在酸、碱及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸。 • 应用：HLB 5～13，表面活性弱，用作O/W型乳化剂。

⑵脂肪酸山梨坦： • 山梨糖醇及其单酐和二酐+各种脂肪酸 →脱水山梨醇脂肪酸酯的混合物 (司盘，span) • 品种：span20（脱水山梨醇单月桂酸酯），span40(脱水山梨醇单棕榈酸酯)；span60（脱水山梨醇单硬脂酸酯）；span65（脱水山梨醇三硬脂酸酯）；span80（脱水山梨醇单油酸酯）；span85（脱水山梨醇三油酸酯）。 • 应用：粘稠白色至黄色的油状液体或蜡状固体，亲油性较强，HLB1.8～3.8，一般用作W/O型乳剂的乳化剂或混合乳化剂。用于搽剂、软膏，亦作为乳剂的辅助乳化剂。

⑶聚山梨酯(polysorbate)： • 脱水山梨醇脂肪酸酯+环氧乙烷 →聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯 (吐温，Tween) • 品种：Tween 20（聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯），Tween 40（聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯），Tween 60（聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯），Tween 80（聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯），Tween 85（聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯）。 • 应用：粘稠性黄色液体，亲水性化合物，为水溶性表面活性剂，用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。

③聚氧乙烯型： • 1）聚氧乙烯脂肪酸酯 • 系聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯。 • 通式：RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH，商品名为卖泽(Myrij)，如聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)。 • 应用：具有较强水溶性，乳化能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂。 • 2）聚氧乙烯脂肪醇醚 • 系聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚。 • 通式：R·O·(CH2O CH2)nH。

品种: • 苄泽类(Brij)：如Brij-30和-35分别为不同分子量的聚乙二醇与月桂醇的缩合物，n为10-20时作油/水乳化剂。 • 西土马哥(Cetomacrogol)：聚乙二醇与十六醇的缩合物。 • 平平加O(Perogol O)：是15个单位的氧乙烯与油醇的缩合物。 • 埃莫尔弗(Emlphor)：一类聚氧乙烯蓖麻油化合物，由20个单位以上的氧乙烯与油醇缩合而成。易溶于水和醇及多种有机溶剂， HLB12～18，具有较强亲水性，乳化能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂。如聚氧乙烯蓖麻油甘油醚（Cremophore EL），氧乙烯单位为35～40，HLB12～14。

④聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 • 通式：HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)cH，是各种不同分子量的聚氧乙烯（亲水基）与聚氧丙烯（亲油基）的嵌段共聚物，其中a为化合物总量的10～80％，b至少为15。本品又称泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普郎尼克(Pluronic)。 • 性质：为淡黄色液体或固体，分子量1000～14000，HLB 0.5～30，具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能，但增溶能力较弱。 • 应用：新型的优良乳化剂、增溶剂，是目前能应用于静脉注射乳剂的一种合成的乳化剂。

表面活性剂的基本特性 （一）临界胶束浓度 • 胶束（micelles)：当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，其疏水部分相互吸引，缔合在一起，亲水部分向着水，几十个或更多分子缔合在一起形成缔合的粒子，称为胶束。 • 临界胶束浓度（critical micell concentration, CMC）：表面活性分子缔合形成胶束的最低浓度。CMC的大小与物质的结构、组成有关。

庚基乙二醇十二烷基醚的表面张力与浓度的关系庚基乙二醇十二烷基醚的表面张力与浓度的关系十二烷基磺酸水溶液的电导率与浓度的关系 • CMC的测定 1.表面张力法：以表面张力对浓度的对数作图，曲线的转折点即为CMC值。适合于离子表面活性剂和非离子型表面活性剂。 2.电导法：以表面活性剂溶液的摩尔电导率对浓度或浓度的平方根作图，曲线的转折点即CMC值。适合于离子表面活性剂。 3.染料法：表面活性剂溶液增溶染料前后吸收光谱的变化。 4.光散射法：胶束形成与散射光强度成正比。

（二）亲水亲油平衡值 • 定义：HLB(hydrophile-lipophile balance)系表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力，是用来表示表面活性剂的亲水亲油性强弱的数值。 • HLB值范围： HLB 0～40，其中非离子表面活性剂HLB 0～20，即石蜡为0，聚氧乙烯为20。

HLB值计算： • (1)多元醇型和聚乙二醇型非离子表面活性剂： HLB＝ • (2)大多数多元醇脂肪酸酯： HLB＝20（1－S/A） S为酯的皂化价，A为脂肪酸的酸价。 • (3)混合的非离子表面活性剂： HLBab=(HLBa×Wa+HLBb×Wb)/(Wa+Wb) • (4)官能团HLB计算法： HLB=∑(亲水基团HLB)+∑(亲油基团HLB)+7 并不是所以表面活性剂HLB值能用算式计算，须用实验方法加以验证。

（三）Krafft点和昙点 • Krafft点：离子表面活性剂在水中的溶解度随温度升高至某一温度时，其溶解度急剧升高，该温度称为Krafft点。 • 起昙与昙点：因加热聚乙烯型非离子表面活性剂溶液发生混浊的现象称为起昙，此时的温度称为浊点或昙点（cloud point）。

第六节乳剂 • 一、概述（1）乳剂的基本组成（2）乳剂的类型（3）乳剂的特点 • 二、乳化剂 • 三、乳剂的形成理论 • 四、乳剂的稳定性 • 五、乳剂的制备 • 六、乳剂的质量评定

一、概述 • 定义：乳剂(emulsions)，又称乳浊液，系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。 • 特征：热力学不稳定体系（聚集）和动力学不稳定体系（沉降或漂浮）。

（1）乳剂的基本组成 水相 water phase（W）—水或水溶液；油相oil phase（O）—与水不相混溶的有机液体乳化剂emulsifier—防止油水分层的稳定剂（2）乳剂的类型根据结构分类根据乳滴的大小分类

基本型 复合型 O/W O/W/O W/O/W W/O 油相水相外水相外油相内油相内水相外相内相外相内相水包油油包水水包油包水油包水包油根据结构分类

O/W型乳剂 W/O型乳剂外观乳白色油状色近似稀释可用水稀释可用油稀释导电性导电不导电或几乎不导电水溶性颜料外相染色内相染色油溶性颜料内相染色外相染色 O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别

分散相体积 ×100％相体积比(φ)＝乳剂总体积决定乳剂类型的因素是什么？ • 乳化剂的种类 • 乳化剂的性质 • 相体积比(φ)

根据大小分类 • 1.普通乳(emulsion)：1～100m，乳白色不透明液体。 • 2.亚纳米乳(subnanoemulsion)：又称亚微乳(submicroemulsion)，0.1～0.5m，常作为胃肠外给药的载体，如环孢菌素静脉注射脂肪乳。 • 3.纳米乳（nanoemulsion)：又称微乳(microemulsion)，10～100nm。

（3）乳剂的作用特点 • 乳剂临床应用广泛，可以口服、外用、肌肉、静脉注射，其作用特点为： • ① 液滴的分散度高——吸收快、药效好，生物利用度高； • ② 油性药物的乳剂——剂量准确，服用方便； • ③ O/W型乳剂——可掩盖不良味道； • ④ 外用乳剂——改善皮肤、粘膜的透过性，减少刺激； • ⑤ 静脉注射乳剂——体内分布快、有靶向性。 • ⑥ 亚微乳、纳米乳可提高药物稳定性，降低毒副作用；增加体内吸收；使药物缓释、控释或具有靶向性等。

复乳（multiple emulsions） • 复合型乳剂(multiple emulsion)：简称复乳，也叫二级乳，是由O/W或W/O的初乳（一级乳）作为分散相进一步乳化形成的以油为连续相的乳剂（O/W/O）或以水为连续相的乳剂（W/O/W）。粒径一般在50μm以下。 • W1/O/W2依次称为内水相、油相、外水相，内外水相的组成可以相同，若W1=W2，叫二组分二级乳，可用W/O/W表示；若W1≠W2则称为三组分二级乳。目前研究较多的是W/O/W型复乳，其中的W/O液滴称为复乳滴。 • 复乳可以口服也可以注射，通常外水相的W/O/W型复乳可用于肌内注射或静脉注射，外油相的O/W/O型复乳只可用于肌内、皮下或腹腔注射。

复乳的特点 • ①复乳具有两层或多层液体乳膜结构，故可更有效地控制药物的扩散速率； • ②复乳在体内具有淋巴系统的定向作用，可选择分布于肝、肺、肾、脾等网状内皮系统丰富的器官中； • ③复乳中的小油滴与癌细胞有较强的亲和力，可成为良好的靶向给药系统； • ④复乳可以避免药物在胃肠道中失活，增加药物的稳定性； • ⑤复乳可作为药物超剂量或误服引起中毒的解毒系统。

二、乳化剂 (一) 概述 • 1、乳化：分散相分散于分散介质中形成乳剂的过程。 • 2、乳化剂：除水相、油相外，加入的凡可以阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质。 • 3、乳化剂的作用：降低表面张力，在分散相液滴的周围形成坚固的界面膜。

4、乳化剂的基本要求 • ①具有较强的乳化能力：能显著降低油水两相之间的界面张力，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜； • ②有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性，可以口服，外用或注射给药； • ③受各种因素的影响小：酸、碱、辅助乳化剂等； • ④稳定性好。上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。

（二）乳化剂的种类 • 1. 表面活性剂类乳化剂 • 2. 天然乳化剂 • 3. 固体微粒乳化剂 • 4. 辅助乳化剂

1. 表面活性剂类乳化剂 （1）阴离子型表面活性剂（常用于外用乳剂） • O/W型：硬脂酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 • W/O型：硬脂酸钙（2）非离子型表面活性剂 • W/O型：聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、Span（20，40，60，80） • O/W型：单甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、Tween （20，40，60，80）、Myrij（45，49，52）、 Brij（30，35）、Poloxamer 188/Pluronic F68

（3）表面活性剂的作用 • ①降低界面张力，减少乳化的能量，减少表面自由能； • ②决定乳液的类型：取决于乳化剂与水相及油相的相互作用强弱； • ③形成稳定界面膜，阻止陈化和聚结； • ④产生静电和位阻排斥效应； • ⑤增加界面粘度，阻止自身位移； • ⑥形成液晶相； • ⑦复合界面膜的形成。

2. 天然乳化剂 天然乳化剂亲水性强，在水中粘度大，对乳化液有较强的稳定作用，宜新鲜配制使用或加入防腐剂。 (1)阿拉伯胶(acacia gum)： • 为阿拉伯酸的钙、镁、钾等盐的混合物，适用于乳化植物油、挥发油形成O/W型乳剂，作为内服乳剂的乳化剂，常用浓度为5%～15%。 • 在pH4～10范围内乳液较稳定，单用时易分层，常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等合用。该胶含有氧化酶，易使其酸败，故用前应在80℃加热30min以破坏之。

⑵西黄蓍胶(tragacanth)： • O/W型乳化剂，其水溶液具有较高的粘度； • pH值5时，溶液粘度最大，乳化能力较差，常与阿拉伯胶混合使用，增加乳剂的粘度以免分层。 ⑶明胶(gelatin) • O/W型乳化剂，用量为油量的1%～2%，明胶为两性化合物，易受溶液pH值及电解质的影响产生凝聚作用； • 常与阿拉伯胶合用。 (4)杏树胶 • 为杏树分泌的胶汁凝结而成的棕色块状物，用量为2%～4%，乳化能力和粘度均超过阿拉伯胶，可作为阿拉伯胶的代用品。

(5)卵黄： • 含7%卵磷脂，易成O/W型乳剂，常用量1%～3%，为内服或外用制剂的良好乳化剂； • 精制的豆磷脂或卵磷脂可与泊洛沙姆188合用，效果更好，常用于制备静脉脂肪乳。 • 磷脂易氧化水解，需加抗氧剂，还应加防腐剂。 (6)胆固醇 • 系由羊毛脂皂化分离而得，其主要成分为羊毛醇，具有吸水性，为W/O型乳化剂。 (7)其它 • 白芨胶、果胶、琼脂、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等均为弱的O/W型乳化剂，多与阿拉伯胶合用起稳定剂作用。

3.固体微粒乳化剂 这一类乳化剂为微细不溶性固体粉末，能被油水两相润湿到一定程度，可聚集在油-水界面形成固体微粒膜，防止分散液滴彼此接触合并，且不受电解质影响，和非离子表面活性剂合用效果更好。 • O/W型乳剂：Mg(OH)2、AL(OH)3、SiO2、皂土等，接触角<90，易被水润湿。 • W/O 型乳剂：Ca(OH)2、Zn(OH)2、硬脂酸镁等，接触角>90，易被油润湿。

4.辅助乳化剂 辅助乳化剂(auxilialy emulsifying agents)：指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。 • (1)增加水相粘度的辅助乳化剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜耳胶、果胶、骨胶原(collagagen)、皂土等。 • (2)增加油相粘度的辅助乳化剂：鲸蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇。

三、乳剂的形成理论 • 降低表面张力 • 形成牢固的乳化膜 • 乳化剂对乳剂的类型的影响 • 相比对乳剂的影响

分散放置乳化剂分散相搅拌稳定的乳剂分散介质 1、降低表面张力降低油、水两相表面张力和表面自由能制备乳剂时不必消耗更大的能量乳剂保持一定的分散状态和稳定性。

2、形成牢固的乳化膜 • 乳化剂有规律地排列在液滴表面形成乳化膜，可阻止液滴合并。两侧膜（水侧膜和油侧膜）存在两个表面张力，乳化膜向表面张力较大的一面弯曲，即内相是具有较高的表面张力的相。

亲水乳化剂可降低水膜的表面张力，水成为连续相，形成O/W型乳剂；亲水乳化剂可降低水膜的表面张力，水成为连续相，形成O/W型乳剂； • 疏水乳化剂可降低油膜的表面张力，油成为连续相，形成W/O型乳剂。 • 乳剂的类型主要取决于乳化剂在两液相中的相对润湿性与溶解度，使乳化剂润湿或溶解得较多的一相是连续相，这就是Bancroft规则。 • 乳化剂在液滴表面上排列越整齐，乳化膜就越牢固，所形成的乳剂越稳定。

①单分子乳化膜 • 表面活性剂类乳化剂被吸附于乳滴表面，有规律地定向排列，形成单分子乳化膜，明显降低了σ，防止液滴合并，增加了乳剂的稳定性。 • 离子型表面活性剂作乳化剂所形成的单分子乳化膜是离子化的，由于同种电荷相互排斥使乳剂更加稳定。 • 非离子型表面活性剂作乳化剂所形成的单分子乳化膜，由于从溶液中吸附离子，也可以带电使乳剂更加稳定。

②多分子乳化膜 • 亲水性高分子化合物作乳化剂时，被吸附于油滴的表面形成多分子乳化膜。 • 高分子化合物被吸附在油滴表面时，并不能有效地降低表面张力，但能形成坚固的多分子乳化膜，就像在油滴周围包了一层衣，能有效地阻碍油滴的合并。 • 高分子化合物还可增加连续相的粘度，有利于提高乳剂的稳定性，如明胶、阿拉伯胶等。

③固体微粒乳化膜 • 固体微粒乳化剂对水相和油相有不同的亲和力，因此对油水两相表面张力有不同程度的降低，在乳化过程中固体微粒被吸附于乳滴表面，形成固体微粒乳化膜，阻止乳滴合并，增加乳剂的稳定性。如二氧化硅、硅藻土等。

④复合凝聚膜 • 当由两种或两种以上的物质作乳化剂时在液滴周围可形成复合凝聚膜（Complex condensed film）。 • 乳化剂形成的不溶性单分子层乳化膜，与注入的水溶性物质的极性或非极性基团结合。 • 常用的能形成单分子膜的物质有胆固醇、鲸蜡醇和反油醇等；常用的水溶性物质有十六烷基硫酸钠、硬脂酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、反油酸钠等。

3、乳化剂对乳剂的类型的影响 • 乳剂的类型：O/W、W/O、W/O/W、O/W/O。 • 决定乳剂的类型的因素： ①最主要是乳化剂的性质和乳化剂的HLB； ②其次是形成乳化膜的牢固性、相容积比、温度、制备方法等。 4、相比对乳剂的影响油、水两相的容积比简称为相比(phase volume ratio)。分散相的浓度一般为10%～50%之间。

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