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Pasado, Presente y Futuro de los Anticoagulantes

Pasado, Presente y Futuro de los Anticoagulantes. ANTICOAGULANTE. Sustancia endógena o exógena que interfiere o inhibe la coagulación de la sangre. Sustancias endógenas: Antitrombina Inhibidores de factores de coagulación sustancias exógenas: Heparinas no fraccionadas

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Pasado, Presente y Futuro de los Anticoagulantes

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Presentation Transcript

  1. Pasado, Presente y Futuro de los Anticoagulantes

  2. ANTICOAGULANTE Sustancia endógena o exógena que interfiere o inhibe la coagulación de la sangre. Sustancias endógenas: • Antitrombina • Inhibidores de factores de coagulación sustancias exógenas: • Heparinas no fraccionadas • Heparinas de bajo peso molecular • Anticoagulantes orales

  3. Clasificación de los Anticoagulantes Anticoagulantes Inyectables Orales Inhibidores Directos del FXa Rivaroxabán Apixaban Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPMs) Enoxaparina Nadroparina Dalteparina Bemiparina Tinzaparina Inhibidores Indirectos del FXa Antagonistas Vitamina K warfarina Acenocumarol (sintrom) Inhibidores Directos de la Trombina (IDTs) Ximelagatrán Dabigatran Fondaparinux Idrabiotaparinux

  4. La evolución de las drogas anticoagulantes 2008 2004 2002 1990s Inhibidor directoXa oral Inhibidores directos de trombina orales 1980s Inhibidor indirecto Xa 1940s Inhibidores directos de la trombina 1930s Heparina de bajo peso molecular Antagonistas vitamina K Heparina Xa IIa ATIII + Xa IIa ATIII + Xa + IIa II, VII, IX, X ATIII + Xa + IIa

  5. …un anticoagulante ideal debe ser aquel que…. Administración oral Uso adecuado en el paciente hospitalizado y no hospitalizado Predecible Eficacia y seguridad en la coagulación desde la primera dosis hasta la suspensión Amplia ventana terapéutica Margen de seguridad amplio Dosis fija Dosis fija para todos los pacientes, sin necesidad de ajustar dosis No monitoreo No necesidad de monitoreo de la coagulación , disminuye costos al hospital, no laboratorio, no visitas médicas, no desplazamiento del paciente y su familia Bajo riesgo de interacción con meicamentos, no ajuste de la dieta Generalmente sin dieta y sin interacción con medicamentos

  6. Anticoagulante Ideal versus terapia actual

  7. McLean – Descubridor de la Heparina 1916 Extracción del hígado Experimentos en perros Inhibición de la coagulación sanguínea 1928 primer uso clínico en humanos

  8. Indicaciones principales de la heparina • Prevención primaria de TEV en pacientes quirúrgicos y no quirúrgicos • Tratamiento inicial de TEV • Prevención secundaria prolongada de TEV en pacientes con cáncer • Síndromes isquémicos coronarios agudos Hirsh et al. Chest 2004

  9. Fraccionamiento de las heparinas hasta la síntesis química 1960 1980 HNF 15 kDa HBPM4-6 kDa 2002 Ultra HBPM2-4 kDa Pentasacáridos1-7 kDa

  10. … pero las heparinas tienen sus limitaciones Limitación consecuencias clínicas Dolor en el sitio de la aplicación, inconveniente para tratamiento prolongado Administración parenteral Puede producir osteoporosis en Tx prolongado Influencia negativa en el metabolismo óseo Es necesario el monitoreo de la cuenta de plaquetas Hirsh et al. Chest 2004

  11. Ventajas del Fondaparinux en comparación con las heparinas • Ventajas • Inhibición indirecta del FXa • Desventajas • Inyección subcutánea

  12. Antagonistas de la Vitamina Kmecanismo de acción Antagonistas de la vitamina K dependientes de la -carboxilación: Factores dependientes de la Vitamina K: II, VII, IX y X

  13. … pero los AVK tienen limitaciones Limitación consecuencias clínicas Requiere la administración inicial con heparinas o fondaparinux Inicio de acción lento Ventana terapéutica estrecha Requiere monitoreo de rutina de la coagulación (INR) y ajuste de la dosis individual Interacción con fármacos y alimentos Fluctuaciones no predecibles del INR Ansell et al. Chest 2004

  14. Nuevos Anticoagulantes PARENTERAL ORAL TF/VIIa TFPI (tifacogin) TTP889 X IX APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) IXa VIIIa Rivaroxaban ApixabanYM150 DU-176b Betrixaban LY517717 Va AT Xa FondaparinuxIdraparinux Idrabiotaparinux II DX-9065a Dabigatran Ximelagatran IIa Fibrinogen Fibrin , J Thromb Haemost 2005

  15. Anticoagulantes Heparina No Fraccionada AT AT Xa AT IIa Heparina de Bajo Peso Molecular AT AT IIa AT Xa Fondaparinux, Idraparinux Xa AT AT AT Rivaroxabán Xa IIa Dabigatrán

  16. Iniciación de la Hemostasia Heparinas Fondaparinux AT Inhibición Indirecta Xa HNF > HBPM • Inhibición Directa Fxa • Rivaroxabán • Apixabán AT IIa Fibrina Inhibición Directa FIIa • Dabigatrán

  17. Inhibidores Directos de la TrombinaFunciones de la Trombina PC Fibrinógeno Fibrina PCa TM FvW IIa VIII TM TAFI VIIIa TAFIa Va V XIIIa XIII XI XIa plaquetas

  18. IDT Características de los IDT VO Tienen ventaja con los inhibidores indirectos de la trombina (heparina) Los IDT pueden interaccionar con la trombina en su forma libre como en la unida a la fibrina Los IDT no se unen a las proteínas del plasma Son independientes de la antitrombina Tienen una respuesta predecible Gross PL y Weitz JI. Thromb Vasc Biol 2008; 28:380-386

  19. Inhibidores del Factor Xa

  20. Indirectos: Mecanismo Inhibitorio a través de la AT Mecanismo de Acción Fxa libre Unión Reversible Directos Mecanismo Inhibitorio Independiente de la AT, es directo Mecanismo de Acción Fxa libre y el unido a la fibrina Unión Reversible Comparación de los inhibidores del FXa Sem Thromb Haemost 2008; 20;39

  21. Importancia de inhibir al Factor Xa • Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la generación de 1,000 moléculas de trombina IIa IIa IIa IIa X IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa Xa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa X IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa

  22. Importancia de inhibir al Factor Xa • Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la generación de 1,000 moléculas de trombina IIa IIa IIa IIa X IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa Xa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa X IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa = Trombina IIa R

  23. Una vez al día Vía Oral Farmacocinética y farmacodinamia predecible Rápido inicio de acción Bajo potencial interacción con drogas No requiere monitoreo Inhibe la actividad del Factor Xa libre y unido a fibrina y la actividad de la protrombinasa Inhibe la generación de trombina No efecto directo sobre la agregación plaquetaria Rivaroxabán: inhibidor directo del factor Xa por vía oral Rivaroxabán unión directa al sitio activo del Factor Xa Roehrig et al. 2005; Perzborn et al., 2005; Kubitza et al., 2005; 2006; 2007

  24. RECORD, estudios fase III: diseño de los estudios F S O U L R L G O E W R U Y P Doble ciego Venografia bilateral obligatoria Rivaroxabán 10 mg/día 6–8 horas post-cirugía R O 12–24 horas post-cirugía# Enoxaparina Tarde antes de la cirugía* Día 1 Ultima dosis, un día antes de la venografía *RECORD1, 2 and 3, #RECORD4 12-24 horas post-cirugía; ‡seguido de placebo oral por 3 sem

  25. Estudios RECORD 1-4Resultados de Eficacia: TEV Total

  26. Nuevos anticoagulantes: Eventos adversos • Hemorragia • Hepatotoxicidad • Eventos cardiovasculares

  27. Hemorragia mayor con los nuevos anticoagulantes: Resumen • No hubo diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de eventos hemorrágicos asociado con el uso de nuevos anticoagulantes, incluso en diferentes indicaciones en investigación • Excepto para la prevención de TEV posterior en pacientes que reciben fondaparinux.

  28. Rivaroxabán, Eventos CardiovascularesRECORD 1-4 1.25 1.0 Enoxaparina39 eventos 0.75 Frecuencia de eventos acumulativos (%) Day 1 = day of surgery 0.5 Rivaroxaban30 eventos 0.25 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Tiempo cirugía (días) Safety population, n=12,383

  29. Compuesto de muerte, IM, EVC, TEV sintomático y Hemorragia mayor Duración total del estudio RECORD 1-4 (tratamiento y seguimiento) 3.0 Enoxaparina 139 eventos HR=0.69(95% CI 0.53–0.89) p=0.004 2.5 2.0 Frecuencia de eventos acumulativo (%) Day 1 = day of surgery 1.5 Rivaroxaban 96 eventos 1.0 0.5 0 0 10 20 30 40 50 60 70 tiempo posterior cirugía (días)

  30. Medicina Basada en Evidencias Inhibir Xa versus inhibir IIa ¿Qué es mejor?

  31. ¿Porqué inhibir al Factor Xa es un blanco atractivo como anticoagulante? • Estrategia anticoagulante • Factor Xa punto clave en la iniciación y sobretodo en la fase de amplificación • Cada molécula de Factor Xa genera aproximadamente 1000 moléculas de trombina • Previene la “Bomba de Trombina” • Estudios in vitro demuestran que la inhibición de Xa tiene una ventana terapéutica más amplia que IIa (Esmon y cols) • Reduce la generación de trombina • La inhibición del factor Xa tiene más potencial antitrombótico • No hay estudios que comparan inhibidores directos de Xa vs IIa • ¿Porqué es más efectivo Xa versus IIa?

  32. Nuevos anticoagulantes • El FXa puede ser el mejor blanco para bloquear la coagulación más que la trombina  El FXa tiene menos funciones que la trombina  Tiene una mayor ventana terapéutica que la trombina (separación de eficacia y hemorragia), in vitro  Los inhibidores de la trombina se han asociado con rebote en la generación de trombina- no hay evidencia con los inhibidores del FXa • La eficacia de los anticoagulantes basados en la heparina mejora cuando la selectividad del factor Xa incrementa: HNF < HBPM < fondaparinux

  33. HNF inhibe Xa=IIa HNF < HBPM • HBPM inhibe Xa>IIa (4:1) HBPM<Fondaparinux • Fondaparinux inhibe ind Xa • Rivaroxabán inhibe dir Xa Rivaroxabán > HBPM • Dabigatrán inhibe dir IIa Dabigatrán = HBPM Dabigatrán < HBPM con dosis más altas

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