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社区高危患者长期他汀治疗 中国人民解放军总院 董蔚

社区高危患者长期他汀治疗 中国人民解放军总院 董蔚. 社区医生面对的问题. 患者说：“医生，我的血脂达标了不用给我处方降脂药了”. 停用他汀吗？. 内 容. 充分认识胆固醇及其危害 不同他汀获益是否相同？ 解读指南 社区高危患者长期他汀治疗 长期治疗，选择安全有效的他汀. 胆固醇的合成途径. 胆固醇 70% 是内源性合成的 , 且是个 持续不断 的过程. HMG-CoA. 甲羟戊酸 ( 胆固醇前体 ). 胆固醇. +. HMG-CoA 还原酶. （胆固醇合成限速酶）. 如果停用他汀，胆固醇水平会再次升高.

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社区高危患者长期他汀治疗 中国人民解放军总院 董蔚

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  1. 社区高危患者长期他汀治疗 中国人民解放军总院 董蔚

  2. 社区医生面对的问题 • 患者说：“医生，我的血脂达标了不用给我处方降脂药了” 停用他汀吗？

  3. 内 容 • 充分认识胆固醇及其危害 • 不同他汀获益是否相同？ • 解读指南 社区高危患者长期他汀治疗 • 长期治疗，选择安全有效的他汀

  4. 胆固醇的合成途径 胆固醇70%是内源性合成的,且是个持续不断的过程 HMG-CoA 甲羟戊酸 (胆固醇前体) 胆固醇 + HMG-CoA还原酶 （胆固醇合成限速酶）

  5. 如果停用他汀，胆固醇水平会再次升高 只有持续他汀治疗，才能持续控制胆固醇内源性合成 他汀抑制HMG-CoA还原酶活性，胆固醇合成减少 甲羟戊酸 (胆固醇前体) 胆固醇 × × HMG-CoA × + HMG-CoA还原酶 + 他汀

  6. 斑块破裂 巨噬细胞 氧化的 LDL-C 黏附分子 单核细胞 LDL-C 泡沫细胞 CRP 平滑肌细胞 内皮功能受损 炎症 氧化 斑块不稳定 和血栓形成 胆固醇（LDL-C）动脉粥样硬化斑块的罪魁祸首 动脉粥样硬化：持续一生的风险 CRP=C反应蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

  7. 氧化的胆固醇（LDL-C）是“元凶” 斑块破裂导致事件发生 心肌梗死 猝死 …… LDL-C进入内皮启动动脉粥样硬化进程 斑块形成、破裂 悲剧发生

  8. 内 容 • 充分认识胆固醇及其危害 • 不同他汀获益是否相同？ • 解读指南 社区高危患者长期他汀治疗 • 长期治疗，选择安全有效的他汀

  9. 美国8万例患者回顾分析：降低相同LDL-C，阿托伐他汀比辛伐他汀更多获益美国8万例患者回顾分析：降低相同LDL-C，阿托伐他汀比辛伐他汀更多获益 阿托伐他汀 (n=61,324) 辛伐他汀 (n=19,585) 对因剂量因素导致的两种他汀降低LDL-C水平的预期差异调整后， 在LDL-C降低幅度具可比性的情况下，与辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管事件风险显著降低14%。 事件减少（％） 14% 主要终点：服用他汀类药物3个月后因如下情况而住院： 心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管疾病、或某些类型心脏手术 美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会

  10. 来自荷兰的真实临床实践数据：阿托伐他汀比辛伐他汀更显著降低心血管事件来自荷兰的真实临床实践数据：阿托伐他汀比辛伐他汀更显著降低心血管事件 1.00 0.98 A 0.96 S P 0.94 累积无事件比率 A 阿托伐他汀 S 辛伐他汀 P 普伐他汀 F 氟伐他汀 C 西立伐他汀 0.92 C 0.90 F 0.88 阿托伐他汀 vs 其它他汀 RR0.70（95% CI 0.55-0.96) 0.86 438 511 584 657 730 0 365 73 146 219 292 治疗时间（天） Dieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468.

  11. 减少心脑血管事件：阿托伐他汀循证证据最充分！减少心脑血管事件：阿托伐他汀循证证据最充分！ HPS（+） Pfizer Internal Use

  12. 阿托伐他汀(晶体型阿托伐他汀钙)循证证据贯穿“LDL-C→斑块→事件”链全程阿托伐他汀(晶体型阿托伐他汀钙)循证证据贯穿“LDL-C→斑块→事件”链全程 LDL-C 斑块 事件 降脂疗效 替代终点 临床终点 非心血管 亚组分析 ALLIANCE ASCOT-LLA ASPEN AVERT CARDS 4D TNT IDEAL MIRACL SPARCL GREACE* PROVE IT* ARMYDA CURVES NASDAC Pediatrics Study ASAP BELLS REVERSAL SAGE TREADMILL Vascular Basis ARBITER* ADCLT BONES LEADe 糖尿病亚组 ASCOT-LLA TNT PROVE IT* 代谢综合征亚组 MIRACL TNT 老年患者亚组 CARDS PROVE IT* *ARBITER、GREACE和PROVE IT为非辉瑞赞助研究

  13. 现代心脏病学之父Braunwald 教授提出“他汀获益时间”是衡量他汀疗效的重要标准 Braunwald E, MD Braunwald E, et al. AJC. 2005;96[suppl]:1F-2F

  14. 获益更早的药物，将挽救更多的生命 药物获益时间 = 患者生命 2010中国心血管病报告：心血管病造成的死亡

  15. 阿托伐他汀在不同人群风险降低更快 开始出现获益趋势时间（月） 1个月（ASCOT，阿托伐他汀） 高血压 1年后曲线分离 ，直到研究结束未显示显著差异（ALLHAT，普伐他汀） 4个月（CARDS，阿托伐他汀） 糖尿病 15-18个月 （HPS-DM， 辛伐他汀） 1个月（AVERT，阿托伐他汀） 冠心病 6个月（HPS，辛伐他汀） ACS 1个月以内（PROVE IT，阿托伐他汀） 4个月（A to Z，辛伐他汀） • Ray KK, Cannon CP. Crit Pathways in Cardiol . 2005;4: 43–45 • Ray KK, Cannon CP. Expert Opin. Pharmacother. (2005) 6(6):915-927 • Probstfield JL, et al. JAMA. 2002;288:2998-3007

  16. SATURN：更多降脂，瑞舒伐他汀却未带来更多获益（这张片子左边是降脂幅度的柱状图，右边是事件柱状图）SATURN：更多降脂，瑞舒伐他汀却未带来更多获益（这张片子左边是降脂幅度的柱状图，右边是事件柱状图） 治疗后LDL-C水平（mg/dl） 首次主要不良心血管事件 基线：120 基线：119.9 LDL-C（mg/dl） 事件发生率（%） NS P<0.001 阿托伐他汀80mg 瑞舒伐他汀40mg 中国批准瑞舒伐他汀最大剂量仅为20mg Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011;365:2078-87.

  17. ENHANCE：更多降脂，主要终点无差异 治疗后LDL-C水平(mg/dl) 主要终点：CIMT平均改变 基线：319 基线：317 CIMT改变（mm） LDL-C（mg/dl） P=0.29 P<0.01 辛伐他汀 辛伐他汀 辛伐他汀+依折麦布 辛伐他汀+依折麦布 CIMT：颈动脉内膜中膜厚度 John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43

  18. 相似的降脂治疗，阿托伐他汀让患者更快脱离风险相似的降脂治疗，阿托伐他汀让患者更快脱离风险

  19. 阿托伐他汀独特三环密码Ⅱ羟基活性，更强抗炎抗氧化阿托伐他汀独特三环密码Ⅱ羟基活性，更强抗炎抗氧化 阿托伐他汀母体 OH OH 邻羟基阿托伐他汀 对羟基阿托伐他汀 Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F. Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 1242–1249

  20. 阿托伐他汀活性代谢产物在血管内发挥强大抗炎、抗氧化作用阿托伐他汀活性代谢产物在血管内发挥强大抗炎、抗氧化作用 血管内 阿托伐他汀母体 羟基化活性产物 阿托伐他汀 肝脏代谢 在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用 阿托伐他汀产品说明书

  21. 辛伐他汀极少进入血管内无法发挥抗炎、抗氧化作用辛伐他汀极少进入血管内无法发挥抗炎、抗氧化作用 辛伐他汀 血管内 95%在肝脏吸收，并经胆汁排泄至体外 肝脏代谢 仅不足5%活性成分在血管内被发现 无法发挥抗炎、抗氧化作用 舒降之（辛伐他汀）产品说明书. Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd

  22. 瑞舒伐他汀以原形进入血管内抗氧化作用很弱 90%原型 肝脏中 血管内 瑞舒伐他汀 N位去甲基代谢物 内酯代谢物 原形抗氧化作用很弱； 代谢产物活性低或无活性 可定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司. Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.

  23. 阿托伐他汀羟基化活性代谢产物抗氧化作用更强阿托伐他汀羟基化活性代谢产物抗氧化作用更强 50 * 40 30 * 对oxLDL的抑制作用（%） 20 10 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 0 普伐他汀 阿托伐他汀 普罗布考 阿托伐他汀 代谢产物 母体 -10 Mason et al. JACC 49(9):336A;1997

  24. 阿托伐他汀羟基化活性代谢产物抗炎作用更强 60 * 40 20 异构前列腺素抑制百分比％ 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 0 Trolox （一种抗氧化剂） 阿托伐他汀 活性产物 -20 *p < 0.01 vs.对照组 -40 Mason RP et al. Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345. Mason RP et al. American Journal of Cardiology. 2006;98[suppl]:34P-41P .

  25. 内 容 • 充分认识胆固醇及其危害 • 不同他汀获益是否相同？ • 解读指南 社区高危患者长期他汀治疗 • 长期治疗，选择安全有效的他汀

  26. WHO心血管疾病预防指南 2007 进一步明确了他汀治疗的“长期治疗”概念 长期，甚至终生

  27. 指南强调：长期应用他汀，才能获得临床益处 降脂药物治疗必须长期坚持， 才能获得临床益处 中华心血管病杂志2007；35(5):390-409

  28. 根据指南 不同危险程度患者的理想LDL-C目标值 注：其他危险因素包括：年龄（男≥45岁，女≥55岁）、吸烟、低HDL-C、肥胖和早发缺血性心血管病家族史 1. 中国成人血脂异常防治指南,中华心血管病杂志. 2007;35(5):390-419. 2. KDOQI Guidelines for Diabetes and Chronic Kidney Disease AJK D. 2007;49(suppl 2):S1-S179 3. 2011 ESC/EAS Guidelines on dyslipidaemias. EHJ ,2011,32:1769-1818 2007中国成人血脂异常防治指南

  29. 内 容 • 充分认识胆固醇及其危害 • 不同他汀获益是否相同？ • 解读指南 社区高危患者长期他汀治疗 • 长期治疗，选择安全有效的他汀

  30. PROVE IT-PCI亚组：PCI术后阿托伐他汀80mg/日治疗2年显著降低CV风险 • PROVE IT研究中2,868名接受PCI的ACS患者，随访2年 • 主要终点：全因死亡、心梗、因不稳定心绞痛住院、30天后血运重建、卒中 30% 普伐他汀40mg/d 22% P<0.001 25% 20% 主要终点事件百分比 阿托伐他汀80mg/d 15% 10% 5% 0% 0 120 240 360 480 600 720 时间(天） J Am Coll Cardiol 2009;54:2290–5

  31. TNT-PCI亚组：PCI术后阿托伐他汀80mg/日治疗5年显著降低主要CV事件风险TNT-PCI亚组：PCI术后阿托伐他汀80mg/日治疗5年显著降低主要CV事件风险 • TNT研究中5407名接受PCI治疗者，平均随访4.9年 • 主要终点：主要心血管事件包括冠心病死亡、非致死性非手术相关心梗、心脏骤停复苏、致死或非致死性卒中 21% P=0.008 PCI术后主要CV事件率（%） Am J Cardiol 2008;102:1312–1317

  32. 意大利临床实践研究：门诊将ACS患者的强化他汀治疗减量或换药，显著增加CV风险意大利临床实践研究：门诊将ACS患者的强化他汀治疗减量或换药，显著增加CV风险 ACS患者 (N=1,321)，出院时给予强化阿托伐他汀治疗(80mg/d)，随访12个月 停药(平均时间：出院后37天） 170% （P=0.004) 278 (21%) 486 (36.8%) 减量平均24mg/d 102(18.4%) 减量或换药 平均时间：出院后27天 47(7.3%) 氟伐平均80mg/d 87(15.6%) 普伐平均40mg/d 486 (36.8%) 557 (42.2%) 事件* 327 (58.7%) 辛伐平均27mg/d 持续阿托伐他汀80mg *心血管严重不良事件包括：全因死亡、非致死性再发AMI和非致死性致残性卒中 International Journal of Cardiology 2010 online

  33. 出院后减量或换药越早，事件风险越高 减量或换药后主要不良心脏事件风险HR（95%CI） International Journal of Cardiology 2010 online

  34. 长期他汀治疗--- 给病人带来更大获益 缺血性事件降低幅度(%) 58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示： LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多 为社区高危患者提供有效安全的保障 Law MR. BMJ, 2003;326:1423

  35. 众多研究的回顾性分析证实：阿托伐他汀安全性良好众多研究的回顾性分析证实：阿托伐他汀安全性良好 肝 脏 . 骨骼肌 . 肾脏 . 肾功能不全 无需调整剂量 肌肉症状 无剂量相关性 持续肝酶升高 发生率低 2项回顾性分析，分别对44项和49项阿托伐他汀 相关研究进行分析 阿托伐他汀产品说明书 Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670–676. Newman CB, et al. Am J Cardiol 2006;97:61–67. 阿托伐他汀产品说明书 2007年9月版

  36. 即使不调整剂量， 70%可自行下降 (一过性肝酶异常) 减量/停药, 肝酶多能恢复正常 他汀相关 肝酶异常 他汀相关肝酶异常预后良好 使用大剂量他汀, 无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关

  37. 孤立性肝源性转氨酶升高 ≠肝脏损害 美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组： “只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。 某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。” 既往研究显示，他汀引起肝功能衰竭的发生率仅为1/100万病人年，与普通人群相当 Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C

  38. 2012FDA解除他汀常规检测肝功能的限制指出他汀肝脏安全无需顾虑2012FDA解除他汀常规检测肝功能的限制指出他汀肝脏安全无需顾虑 • 服用他汀的病人无需再常规周期性检测肝功 • 他汀引起的肝损害罕见且不可预测，肝酶监测对于发现和预防罕见的副反应没有意义 http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm

  39. 2010年，FDA和SFDA对辛伐他汀肌肉安全性的警告，使他汀肌肉安全性备受关注2010年，FDA和SFDA对辛伐他汀肌肉安全性的警告，使他汀肌肉安全性备受关注 国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用 或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 ……对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。 在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。

  40. 根据GFR降低值调整 (mL/min/1.73 m2) 30–90 <30 <15 阿托伐他汀 不需调整 不需调整 不需调整 普伐他汀 不需调整 不需调整 不需调整 辛伐他汀 不需调整 严重肾病患者初始剂量5mg/d 洛伐他汀 不需调整 GFR <30的患者, >20 mg/d的剂量应谨慎使用 氟伐他汀 不需调整 中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究 瑞舒伐他汀 不需调整 GFR <30的患者初始剂量5 mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d 肾功能不全患者阿托伐他汀无需调整剂量 National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.

  41. 用法用量：肾脏疾病无需调整剂量 禁忌症：无肾脏禁忌症提示 阿托伐他汀 • 用法用量：重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量 • 不良反应：在接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），……不到1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至++或更多，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为3% • 禁忌：严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率<30ml/min） • 注意事项：在高剂量特别是40mg的患者中，观察到蛋白尿（试纸法） • 药代动力学：与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血药浓度增加3 倍 瑞舒伐他汀 说明书提示：不同他汀肾脏安全存在异质性

  42. 坚持他汀长期治疗，至关重要 • 持续他汀治疗，才能持续控制胆固醇水平 • 长期服用他汀，可以稳定斑块预防事件发生 • 指南强调：他汀必须长期坚持

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