Postępy w leczeniu systemowym raka piersi

1. Postępy w leczeniu systemowym raka piersi Dr n.med. Krzysztof Rożnowski Klinika Onkologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

2. Metody leczenia raka piersi • Leczenie operacyjne • Radioterapia • Leczenie systemowe

3. Leczenie systemowe • Leki podawane najczęściej drogą dożylną bądź doustną działają w obrębie całego organizmu docierając do komórek nowotworowych, które mogą znajdować się w każdym narządzie czy tkance • Szczególnie ważne jest leczenie uzupełniające zabieg operacyjny- ma ono za zadanie zniszczenie potencjalnie istniejących mikroprzerzutów, które nie leczone dałyby rozsiew choroby nowotworowej

4. Leczenie systemowe cd • Optymalizacja systemowego leczenia uzupełniającego pozwala na zmniejszenie ryzyka nawrotu • Powinna ona polegać na zastosowaniu wszystkich rodzajów leków, na które wrażliwa jest komórka nowotworowa u danej pacjentki.

5. Leczenie systemowe • Chemioterapia • Immunoterapia • Hormonoterapia • Nowe leki tzw. drobne cząsteczki

6. Wskazania do leczenia systemowego w raku piersi • Każda pacjentka z uogólnionym procesem nowotworowym powinna otrzymywać leczenie systemowe • Ponad 90% pacjentek po radykalnym leczeniu operacyjnym wymaga terapii systemowej

7. Czynniki decydujące o formie leczenia systemowego • Wiek • Stan menopauzalny • Wielkość guza • Typ histologiczny i stopień złośliwości G • Liczba zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych dołu pachowego • Ekspresja receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PgR) • Ekspresja receptora HER2

8. Grupy ryzyka nawrotu chorobynowotworowej • Wyodrębniono 3 grupy na podstawie analizy wcześniej wymienionych czynników ryzyka - czynników prognostycznych • Grupa o niskim ryzyku • Grupa o pośrednim ryzyku • Grupa o wysokim ryzyku nawrotu raka piersi po radykalnym leczeniu miejscowym

9. Chemioterapia raka piersi • Leczenie przedoperacyjne • Leczenie pooperacyjne – uzupełniające • Leczenie choroby uogólnionej

10. Chemioterapia • Metoda o dużej skuteczności ale obarczona znaczną toksycznością • Ciągłe badania nad nowymi coraz skuteczniejszymi cytostatykami od kilku lat nie przyniosły przełomowych odkryć • Konstruowanie leków o wysokiej skuteczności ale o mniejszej toksyczności od dotychczas stosowanych

11. Chemioterapia cd • Nowe formy dotychczas stosowanych leków np. formy liposomalne • Leki podawane w postaci nieaktywnej a uaktywniające się dopiero w komórce nowotworowej

12. Immunoterapia Stosowanie przeciwciał monoklonalnych • Jest to terapia biologiczna nie powodująca typowych dla np. cytostatyków objawów ubocznych • Blokowanie istotnych dla przeżycia komórki nowotworowej cząsteczek np. receptorów pobudzających jej podzały przeciwciałami monoklonalnymi • Powoduje również pobudzenie własnego układu odpornościowego do zwalczania choroby nowotworowej.

13. Immunoterapia raka piersi • Hamowanie wpływu czynników pobudzających receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu • Blokowanie dostępu do komórki nowotworowej czynników pobudzających tworzenie patologicznych naczyń krwionośnych odżywiających nowotwór

14. Immunoterapia raka piersi cd • Korzyść kliniczną odnoszą tylko pacjentki, których komórki nowotworowe wykazują obecność cząsteczek, przeciwko którym mogą być aktywne przeciwciała monoklonalne • Immunoterapia w chorobie uogólnionej oraz w leczeniu uzupełniającym

15. Cel hormonoterapii Wyeliminowanie wpływu estrogenów i progestrenu, które to hormony pobudzają komórkę nowotworową do namnażania

16. Hormonoterapia raka piersi • Skuteczna forma terapii zarówno w leczeniu uzupełniającym jak i w leczeniu choroby uogólnionej • Może być stosowana tylko w przypadkach, gdy w komórkach raka obecne są receptory dla estrogenów (ER) i/lub progesteronu (PgR)

17. Korzyści hormonoterapii w porównaniu z chemioterapią • mniejsza toksyczność • w przypadku uzyskania odpowiedzi klinicznej- zazwyczaj dłuższy czas jej trwania • szansa na odpowiedź w leczeniu kolejnego rzutu • korzyść farmakoekonomiczna

18. Hormonoterapia raka piersi cd Do tej pory złotym standardem w leczeniu uzupełniającym jak i terapii rozsianego raka piersi lekami pierwszego rzutu były antyestrogeny- leki blokujące dostęp hormonów kobiecych do ich receptorów

19. Hormonoterapia raka piersi cd • Inhibitory aromatazy- leki hamujące pozagonadalną przemianę androgenów do estrogenów u kobiet niemiesiączkujących

20. Wznowy raka piersi występują podczas całego okresu leczenia niezależnie od zajęcia węzłów chłonnych Wznowy odległe są złym czynnikiem rokowniczym BIG 1-98 jest pierwszym badaniem klinicznym, które wykazałoistotną poprawę w zakresie zmniejszenia ryzyka wystąpienia odległych wznów w leczeniu hormonoterapią adiuwantową chorych po menopauzie z dodatnimi receptorami ER

21. -BIG 1-98 jest pierwszym badaniem klinicznym, które również wykazałoprzewagę wczesnego leczenia adiuwantowego inhibitorem aromatazy - letrozolemnad tamoksyfenem, w grupie chorych z zajętymi węzłami (N+)i u chorych, które otrzymały w przeszłości chemioterapię Letrozol jest skuteczny we wczesnym leczeniu adiuwantowym Dalsza obserwacja jest konieczna aby stwierdzić, czy hormonoterapia sekwencyjna jest bardziej skuteczna, czy skuteczniejsze jest rozpoczęcie leczenia letrozolem bezpośrednio po zabiegu operacyjnym

22. Inhibitory aromatazy Letrozol 1.Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi posiadającego receptory dla hormonów u kobiet po menopauzie 2.Leczenie zawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu neo, a które uprzednio były leczone lekami działaniu p –estrogenowym 3.Leczenie w przedłużonym adjuwancie

23. Inhibitory aromatazy Anastrozol 1.Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. 2. Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego, u których nie można zastosować leczenia tamoksyfenem ze względu na ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej lub zmian w endometrium

24. Letrozol Letrozolznamiennie zwiększa wskaźnik 4-letniego przeżycia bez objawów chorobyo4,6% vs placebo Letrozolobniża ryzyko wznowy o 42% vs placebo Letrozolznamiennie wydłuża przeżyciaw grupie chorych z zajęciem węzłów chłonnych (N+)

25. Niepowodzenie leczenia Letrozol Tamoksyfen Miejsce nawrotu Miejscowe 0.5% 0.9% Proces inwazyjny w drugiej piersi 0.4% 0.7% Regionalne* 0.3% 0.3% Odległe 4.4% 5.8% Inny złośliwy proces poza piersią1.7% 2.0% Zgon bez rozpoznania/nawrotu raka 1.4% 0.9%

26. Porównanie objawów ubocznych Letrozol Tamoksyfen Chore 3975 3988 Złamania kości 244 164 Chore ze złamaniem kości 225 159 Współcz. złamań (złamanie/100 chorych-lat) 2.2 1.5

27. Letrozol • Letrozol znacząco obniża • Względne ryzyko wznowy o 19% • ryzyko wznowy w grupie chorych: • którzy przyjmowali chemioterapię o30% • z zajętymi węzłami chłonnymi (N+)o29% • Letrozol znacząco obniża ryzyko odległych przerzutów o 27% • Letrozol obniża ryzykozgonu o 14%

28. Letrozol • Letrozol jest ogólnie dobrze tolerowany • SAEs są podobne dla letrozolu i tamoksyfenu • Ogólnie więcej zgonów wystąpiło w grupie chorych przyjmujących tamoksyfen • Mniej zmian zatorowo-zakrzepowych i z endometriumwystąpiło w grupie z letrozolem • Więcej zmian związanych z układem mięśniowo szkieletowym i zmian sercowo naczyniowych st. 3-5 wystąpiło w grupie z letrozolem

29. Hormonoterapia a nadekspresja HER2 • Podwyższony poziom w surowicy HER-2/neu jest negatywnym czynnikiem odpowiedzi na leczenie 1 rzutu hormonoterapii (ORR, TTP) • Letrozol wykazał wyższość nad tamoksyfenem w grupie chorych z podwyższonym HER-2/neu w surowicy w zakresie TTF • U chorych z prawidłowym poziomem HER-2/neu w surowicy , letrozol wykazał znamienną wyższość nad tamoksyfenem we wszystkich badanych punktach końcowych (ORR, CB, TTP, TTF)

30. Inhbitory aromatazy w leczeniu raka piersi cd • Są to leki lepiej tolerowane i w większym stopniu zapobiegają nawrotowi choroby w leczeniu uzupełniającym • Natomiast w przypadku choroby uogólnionej można uzyskać wyższy odsetek korzystnych odpowiedzi i ich dłuższe utrzymywanie się

31. Hormonoterapia raka piersi cd • Istotne miejsce w leczeniu kobiet w wieku przedmenopauzalnym zajmują leki blokujące produkcję i wydzielanie estrogenów przez jajniki • Leki te powodują tak zwany efekt farmakologicznej, odwracalnej kastracji • Stosowanie tych leków w monoterapii jak i łącznie z antyestrogenami w niektórych przypadkach chorych na raka piersi może zastąpić standardową chemioterapię • Dogodna dla pacjentki forma podawania leku

32. Hormonoterapia raka piersi – selektywny antyestrogen • Nasila rozpad i silniej zmniejsza ekspresję ER (down-regulation) • Zmniejsza ekspresję PgR • Nie wykazuje aktywności estrogenowej • Nie pobudza rozrostu endometrium • Wykazuje działanie na komórki nowotworowe oporne na klasyczne antyestrogeny

33. Hormonoterapia raka piersi – selektywny antyestrogen cd • Zachowana wrażliwość guza na następny rzut leczenia hormonalnego • Dobrze tolerowany — niewielu chorych rezygnuje z leczenia z powodu działań niepożądanych • Podawany jako iniekcja 1/miesiąc, co zapewnia pełną kontrolę nad przyjmowaniem leku przez chorego

34. Hormonoterapia raka piersi – selektywny antyestrogen cd • Wskazaniem do stosowania tego leku jest zaawansowany rak piersi u kobiet po menopauzie po niepowodzeniu leczenia klasycznym antyestrogenem • Stosowany w następujących sytuacjach klinicznych: • III (lub kolejny) rzut hormonoterapii po niepowodzeniu leczenia klasycznym antyestrogenem i/lub inhibitorem aromatazy • Przerzuty trzewne u chorych po niepowodzeniu chemioterapii z ekspresją ER i PgR • Przerzuty trzewne u chorych z przeciwwskazaniami do chemioterapii i ekspresją ER i PgR

35. Przyszłość terapii systemowej • Terapia celowana – leki działające wybiórczo na komórkę nowotworową • Precyzyjne określanie grup ryzyka za pomocą oceny stopnia uszkodzenia materiału genetycznego komórki rakowej • Precyzyjny dobór leków dzięki wynikom badań genetycznych