Патогенетические подходы к лечению ренопаренхиматозной артериальной гипертензии

1. Патогенетические подходы к лечению ренопаренхиматозной артериальной гипертензии Боровкова Н.Ю. Нижегородская медицинская академия Пермь, 2011

2. АГ при первичных заболеваниях почек • самая частая симптоматическая АГ • до 95% больных с нефрогенной АГ составляют лица, страдающие ренопаренхиматозными заболеваниями(E. Ritz, 1997) • частота АГпри ренопаренхиматозных заболеваниях возрастает при ПН до 92 %(И.М. Кутырина, 2000; Н.А. Мухин, В.В. Фомин, 2005)

3. Для ренопаренхиматозной АГ характерны: • молодой и средний возраст • высокие уровни АД, плохо поддающиеся даже агрессивной антигипертензивной терапии • хорошая субъективная переносимость даже высокой АГ

4. К ведущим звеньям патогенеза ренопаренхиматозной АГ относят нарушение водно-элекролитного баланса, активацию нейрогормональных систем с усилением прессорных и угнетением депрессорных влияний. • Однако на современном этапе, тем не менее, остаются до конца не изучены интимные механизмы формирования и прогрессирования данной АГ, взаимосвязь состояния основных прессорных и депрессорных систем.

5. Клинические особенности АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек Сравнительный анализ в группах больных ХГН с АГ и ЭГ показал значительные различия (χ²=54,07, р<0,0001) субъективных ощущений у пациентов, связанных с повышенным АД по таким критериям как головные боли, «тяжесть» в голове, снижение работоспособности, плохой сон. Подавляющее большинство больных ХГН с АГ - 81,7% и лишь 22,5% лиц с ЭГ повышенное АД практически не ощущали. Кроме того из вышеуказанных больных с ЭГ 34,6% имели в анамнезе гипертензивные кризы. При симптоматической АГ кризов не отмечалось. 34,6% гипертензивные кризы Н.Ю. Боровкова, Н.Н. Боровков, 2008

6. Соотношение суточных ритмов АД в группах больных с АГ при ХГН и ЭГ(в%) 74% 48% Н.Ю. Боровкова, Н.Н. Боровков, 2008

7. Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы при АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек * - р < 0,05 - отличие здоровых и больных ХГН с АГ 1 ст.; º - р < 0,05; ¹ - р < 0,01 - отличие больных ХГН без АГ и ХГН с АГ 2 ст.; ' - р < 0,01; '' - р < 0,001 – отличие больных ХГН без АГ и ХГН с АГ 2 и 3 ст.; ²- р < 0,001; ³ - р < 0,00001 - отличие здоровых и больных ХГН с АГ 2 и 3 ст. У больных ХГН с АГ было выявлено прогрессирующее снижение временных показателей ВРС, свидетельствовавшее об уменьшении влияний ВНС на ССС. Понижение показателя NN50 отражало значимое снижение парасимпатических воздействий. Н.Ю. Боровкова, Н.Н. Боровков, 2008

8. Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы при АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек * - р < 0,05 - отличие здоровых и больных ХГН с АГ;* - р < 0,05; **- р < 0,005 - отличие показателей больных ХГН без АГ и ХГН с АГ; # - р < 0, 05; ##- р < 0,005 - отличие показателей больных ХГН с АГ 1 и 3 ст. Сложившуюся картину дополнили спектральные показатели ВРС, достоверно снижаясь у пациентов с синдромом АГ Н.Ю. Боровкова, Н.Н. Боровков, 2008

9. Показатель ваго-симпатического баланса (L/H) у больных ХГН с сохранной функцией почек с различной тяжестью АГ(n=130) Показатель вагосимпатического баланса LF/HF у всех больных ХГН с АГ оказался повышенным, в сравнении со здоровыми, отражая симпатикотонию. Н.Ю. Боровкова, Н.Н. Боровков, 2008

10. Показатели активного ренина плазмы (АРП) крови у больных ХГН с сохранной функцией почек при АГ (n=130) При утяжелении АГ достоверно повышался показатель уровня АРП. * р<0,05; ** р<0,0001 - отличие показателей больных ХГН без АГ и ХГН с АГ; # р<0,01 – отличие показателей больных ХГН с АГ 1 и 3 ст. Н.Ю. Боровкова, Н.Н. Боровков, 2008

11. Показатели концентрации альдостерона в плазме крови (КАП) у больных ХГН с сохранной функцией почек при АГ (n=130) При 3 ст АГ выявлялся значительный рост КАП (лабораторных признаков альдостеронизма не было). Снижение отношения А/Р подтверждало увеличение уровня АРП. # р<0,01 - отличие показателей больных ХГН с АГ 1 и 3 ст.; ' р<0,01 - отличие показателей больных ХГН с АГ 2 и 3 ст.; * р<0,05; ** р<0,0001 - отличие показателей больных ХГН без АГ и ХГН с АГ Н.Ю. Боровкова, Н.Н. Боровков, 2008

12. Состояние вазодилатирующей функции эндотелия при АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек Достоверное снижение показателя ЭЗВД (∆D)у больных ХГН с синдромом АГ свидетельствовало о нарушении у них вазорегулирующей функции эндотелия. Показатели эндотелий-зависимой вазодилятации плечевой артерии по данным пробы с реактивной гиперемией у больных ХГН с сохранной функцией почек в зависимости от наличия синдрома АГ ∆D – прирост диаметра плечевой артерии.* - р<0,01 – отличие показателей больных ХГН с АГ от здоровых; #- р<0,01 - отличие показателей нормотензивных и гипертензивных больных ХГН Н.Ю. Боровкова, Н.Н. Боровков, 2008

13. Состояние вазодилатирующей функции эндотелия в зависимости от степени АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек Показатели эндотелий-зависимой вазодилатации у больных ХГН с сохранной функцией почек при АГ С утяжелением АГ у больных ХГН снижался показатель ∆D, что свидетельствовало о прогрессирующем ухудшении вазодилатирующей функции эндотелия. ∆D – прирост диаметра плечевой артерии * - р<0,05; * - р<0,01 - сравнение показателей здоровых и больных ХГН с АГ; #- р<0,01 - сравнение показателей нормотензивных и гипертензивных больных ХГН; "- р<0,05 – сравнение показателей больных ХГН с АГ 1 и 3 ст. Н.Ю. Боровкова, Н.Н. Боровков, 2008

14. Общие положения лечения ренопаренхиматозной АГ В настоящее время считается доказанным: • Максимальное одномоментное снижение АД при АГ у больных с патологией почек не должно быть более 25% от исходного уровня (опасность ухудшения функции почек) • Необходимо добиваться полной нормализации АД(устраняются основные неиммунные факторы прогрессирования патологии) • «Мягкая» АГ требует постоянного лечения (необходимость нормализации внутрипочечнойгемодинамики) И.М. Кутырина, И.Е. Тареева, М.В. Шестакова,1995; 2000 B. Brenner et al., 1997

15. Целевые уровни АД (мм рт.ст.) при хронических прогрессирующих нефропатиях • «Целевым уровнем АД у пациентов с ХБП 3-5 стадий является АД <130/80мм рт.ст., при наличии протеинурии целесообразно достижение более жесткого контроля АД<125/75 мм рт.ст.» Рекомендации ВНОК и Научного общества нефрологов,2008 • «АГ при поражении почек….Необходимо добиваться жесткого контроля АД <130/80 мм рт.ст…» Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010 • У больных с ХПН и протеинурией более 1 г/сут не зависимо от этиологии патологии почек затормозить прогрессирование ХПН позволяет лишь поддержание АДне выше 125/75мм рт.ст. Исследование MDRD Принятых рекомендаций для лечения АГ при первичных заболеваниях почек нет, есть мнения экспертов

16. Антигипертензивные препараты для лечения ЭГ (рекомедации ВНОК, 2010) Основные ИАПФ БРА Антагонисты кальция -адреноблокаторы Тиазидные диуретики Дополнительные (в составе комбинированной терапии) Прямые ингибиторы ренина -адреноблокаторы Агонисты имидазолиновых рецепторов Основные иАПФ или БРА, антагонисты кальция Дополнительные бета-адреноблокаторы диуретики альфа – блокаторы агонисты имидазолиновых рецепторов И.М.Кутырина, И.Е. Тареева, 2000; Н.А. Мухин, В.В. Фомин, 2005 Антигипертензивные препараты для лечения ренопаренхиматозной АГ (рекомендации экспертов) Принятых рекомендаций для лечения АГ при первичных заболеваниях почек нет, есть мнения экспертов

17. Антигипертензивные средства для лечения АГ у больных ХБП • Для достижения целевого АД могут быть использованы все классы антигипертензивных препаратов, при этом подавляющему большинству пациентов требуется комбинированная терапия Рекомендации ВНОК и Научного общества нефрологов,2008

18. Антигипертензивные средства для лечения АГ у больных ХБП иАПФ или АРА II • Должны получать все пациенты с ХБП (уровень доказанности А - доказана способность замедления прогрессирования ХБП) • При снижении СКФ<30 мл/мин/1,73 м² требуется коррекция стартовой доз Рекомендации ВНОК и Научного общества нефрологов,2008

19. Фармакокинетические показатели ИАПФ и стартовые дозы при нормальной и нарушенной функции почек

20. Фармакокинетические показатели АРА II необходимость коррекции стартовой дозы при нарушенной функции почек

21. Эффективность телмисартана (МИКАРДИСА) при почечной недостаточности у больных с АГ Снижение САД при всех стадиях почечнойнедостаточности† ESPRIT Тяжесть почечной недостаточности * * P<0,05 по сравнению с легкой-умеренной почечной недостаточностью† Измерение АД манжеточным методом Sharma et al. Clin Nephrol 2005;63:250–257

22. Эффективность телмисартана (МИКАРДИСА) при лечении АГ у больных с терминальнойХПН / гемодиализе * * *P<0,05 по сравнению с лозартаном Cice et al. XLI ERA. 2004

23. Антигипертензивные средства для лечения ренопаренхиматозной АГ Антагонисты кальция • обладают не только гипотензивным, но и нефропротективным действием (увеличивают почечный кровоток, снижают внутриклубочковую гипертензию, угнетают пролиферацию мезангия, не влияют на липидный спектр) • предпочтение отдается препаратампролонгированного (ретардированного) действия

24. Основные группы блокаторов кальциевых каналов

25. Влияние на внутриклубочковую гемодинамику дилтиазем

26. Антигипертензивные средства для лечения ренопаренхиматозной АГ Бета-адреноблокаторы • Не угнетают почечный кровоток • Не снижают почечные функции • Отчетливо уменьшают активность симпатоадреналовой системы При длительном лечении ББ второго и третьего поколений не ухудшаются СКФ, диурез и экскреция натрия. Для долговременной терапии у больных с ХПН (СКФ ниже 50 мл/мин) предпочтительны липофильные ББ, не имеющие метаболитов (метопролол) G. Eknoyan et al., 1991 Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, 1999

27. Другие гипотензивные средства • Для систематического приема из группы диуретиковпоказаны гипотиазид и индапамид, при ХПН – фуросемид (И.М. Кутырина, И.Е. Тареева, 2000). • Агонисты имидазолиновых рецепторов В продолговатом мозге подавляется симпатическая активность. Это ведет к снижению ПСС, уменьшению симпатической стимуляции сердца и почек, подавлению секреции ренина ( J.H. Larag, 1992;G.A. Head, 1995). • Альфа – адреноблокаторы увеличивают почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, не влияют на электролиты, снижают уровень липидов. Поэтому возможен их прием при ХПН(И.М. Кутырина, И.Е. Тареева, 2000).

28. Для достижения «целевого» АД в большинстве случаев требуется комбинированная терапия В клинических исследованиях… Целевое АД(мм рт.ст.) UKPDS ДАД <85 13 Количество АГ- препаратов для достижения «целевого» АД у больных с недиабетическими поражениями почек составило в среднем 3,2 (от 2 до 4-х) 16 21 20 22 ABCD ДАД <75 MDRD MAP <92 HOT ДАД <80 50 AASK СрАД <92 40 39 39 33 32 30 IDNT САД/ДАД 135/85 1 2 3 4 Число препаратов в среднем

29. Количество и сочетание различных групп антигипертензивных препаратов используемых для лечения АГ у больных ХГН (n=130) Основной целью лечения АГ считали достижение и поддержание «целевых» уровней клинического АД (130/80 мм рт.ст.), нормализацию параметров СМАД. Боровкова Н.Ю., Боровков Н.Н., 2008

30. Динамика показателей клинического АД при АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек в результате 12-месячной антигипертензивной терапии (M±m) * - р<0,01; ** - р<0,001; *** - р<0,0001 достоверность отличия показателей до и поле лечения. Об эффективности лечения свидетельствовало снижение клинических значений САД и ДАД при всех степенях тяжести АГ. Боровкова Н.Ю., Боровков Н.Н., 2008

31. Динамика показателей СМАДпри АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек в результате 12-месячной антигипертензивной терапии (M±m) * - р<0,01; ** - р<0,001; *** - р<0,0001 достоверность отличия показателей до и поле лечения. У всех лечившихся больных прослеживалась тенденция к уменьшению средних показателей САД и ДАД, достоверно снижаясь при 3 ст. АГ. Важным результатом лечения АГ у больных ХГН мы считали снижение показателей нагрузки АД (ИВ). Боровкова Н.Ю., Боровков Н.Н., 2008

32. Динамика показателей ВРСпри АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек в результате 12-месячной антигипертензивной терапии (M±m) * - р<0,01; ** - р<0,001 достоверность отличия показателей до и поле лечения. Временные и спектральные показатели ВРС в результате лечения с достоверностью увеличивались при 3 ст. АГ. Именно у них выявлены наибольшие исходные отклонения вегетативного гомеостаза. Однако сохраняющийся повышенным показатель вагосимпатического баланса LF/HF указывал на достаточную стабильность нарушения вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы при АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек. Боровкова Н.Ю., Боровков Н.Н., 2008

33. Динамика показателей уровня АРП, КАП, А/Р и показателя ЭЗВДпри АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек в результате 12-месячной антигипертензивной терапии (M±m) * - р<0,01; ** - р<0,001; *** - р<0,0001 достоверность отличия показателей до и поле лечения. Со стороны гуморальных показателей у больных ХГН с АГ 3 ст. получено достоверное снижение исходно повышенного уровня АРП. Подтверждало это увеличение показателя А/Р. Важным явилось увеличение показателя процента прироста диаметра плечевой артерии (∆D) при пробе с реактивной гиперемией, что отражало улучшение вазодилатирующей функции эндотелия. Боровкова Н.Ю., Боровков Н.Н., 2008

34. Динамика СКФ у больных гипертонической формой ХГН в течение 5 лет при активной комплексной терапии # - p < 0,05 – отличие показателей до (исходно) и по результатам лечения. года В течение 5-ти лет наметилась тенденция к снижению уровня СКФ у наблюдаемых больных. Тем не менее, еёдостоверное уменьшение в сравнении с исходными показателями зарегистрировано лишь через 5 лет (р < 0,05).

35. Выводы • В патогенезе АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек имеет место нарушение нервных и гуморально-гормональных механизмов регуляции сосудистого тонуса. Выраженность этих нарушений определяет степень АГ. • Данная АГ характеризуется удовлетворительной субъективной переносимостью. Для нее характерен высокий уровень АД за все время суток и нарушение суточного ритма с недостаточным снижением его в ночные часы и ночной гипертензией.

36. Выводы 3.Эффективная терапия АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек должна предусматривать комбинацию 2 - 4 антигипертензивных препаратов с учетом показателей вегетативной, гуморально-гормональной регуляции сосудистого тонуса и уровня АД. 4. Адекватная антигипертензивная терапия в комплексном лечении больных гипертонической формой ХГН с сохранной функцией почек способствует сохранению функциональной способности почек.

37. Благодарю за внимание!